毒素肽作用機制介紹及其在藥物開發領域的應用
司美格魯肽的走紅引發了 GLP-1 減肥藥的研發熱，而首個被批準上市的 GLP-1 藥物卻是源于 Gila Monster 毒液中的艾塞那肽。多肽被發現是動物毒液中的關鍵活性物質之一，因對多種離子通道、受體和酶具有高效和高選擇性受到科研界與工業界的廣泛關注。今天，和小 M 一起來探索這種神秘物質吧！
多肽類毒素通常在動物中發現，常見的有毒動物包括芋螺屬、節肢動物 (如蜘蛛、蝎子、蜈蚣) 、脊椎動物 (如蛇、蜥蜴) 及腔腸動物 (如水母，海葵) 等[1]。
毒液通過這些動物的毒牙、倒刺、毒刺等注射到生物體中進行狩獵或防御，小劑量的毒液就可以使獵物感到痛苦甚至死亡。動物毒液由蛋白、多肽及小分子等活性物質組成，毒素肽是其中最具攻擊性的分子之一[2]。
圖 1. 產生毒素肽的芋螺、海葵、蛇、吉拉怪、蜘蛛和蝎子[3]。
在漫長的自然演化中，毒素肽與其目標細胞及分子靶點趨于協同進化，從而優化它們的作用，使其成為目標受體的高選擇性配體[4]。這些受體主要參與疼痛相關的信號通路，如鈉離子通道、鈣離子通道、煙堿乙酰膽堿受體 (nAChRs)、去甲腎上腺素轉運蛋白 (NET)、NMDA 受體和神經緊張素受體等 (圖 2)[3]。
▐ 離子通道的掌控者
離子通道是一種多樣的膜蛋白，與神經元信號傳導、肌肉收縮等生理功能密切相關。調節離子通道是毒液肽最典型的作用方式之一。許多毒液肽具有多個半胱氨酸，可形成二硫鍵，使得這些多肽具有剛性結構，對離子通道具有高親和力。其中一個典型代表是 iCK (inhibitor cysteine knot) 結構，I-IV、II-V、III-VI位的 Cys 殘基成二硫鍵是形成 iCK 結的必要條件，兩個二硫鍵及其主鏈形成嵌入環，主鏈段由第三個二硫鍵貫穿 (圖 3A)[5]。含有這種穩定骨架的毒素肽，通常是有效的離子通道阻滯劑、溶血劑以及具有抗病毒和抗菌活性的分子。如狼蛛毒液肽 ProTx II ，是一種高效的鈉離子通道 hNaV1.7 抑制劑，具有作為疼痛治療劑的潛力 (圖 3B, C) [6]。
圖 3. iCK 結構與ProTX II 作用模型示意圖[6][7]。
(A) ICK 模型結構; (B) ProTx-II 結構示意圖, 黃色表示二硫鍵; (C) ProTx-II 與膜及鈉離子通道 Nav1.7 結合的示意圖，綠色表示與膜結合的氨基酸殘基；藍色表示與鈉離子通道結合的氨基酸殘基。
▐ 毒素肽與酶結合
少部分毒素肽的靶點是酶，如磷脂酶 A2 (PLA2)、血管緊張素轉化酶 (ACE)、凝血酶 (Thrombin) 等。水蛭素 (Hirudin) 是水蛭中提取出的一種強效凝血酶抑制劑，具有抗凝血、抑制血小板聚集、改善血液流等功能，在水蛭吸血過程中起到了關鍵性的作用。源自巴西響尾蛇 (Bothrops jararaca) 毒液的緩激肽增強肽 b (BPPb)，可通過抑制 ACE I 降低血壓、引發獵物休克[1]。
圖 4. Hirudin 與 Thrombin 的結合示意圖[8]。
▐ 毒素肽作用于膜蛋白受體
除去離子通道及酶外，部分毒素肽會作用于其他膜蛋白受體，如 nAChRs、NMDA 受體、神經緊張素受體、GLP-1 受體 (GLP-1R) 等發揮作用[3]。這些受體多與生物體神經、心血管功能或疼痛相關。例如，α-芋螺毒素 (α-Conotoxins) 是分離自芋螺的一類毒素，可以競爭性地抑制 nAChRs 使目標的肌肉松弛。而同樣分離自芋螺的 Conantokins 則作用于 NMDA 受體，可使獵物的感覺系統鈍化，處于安眠狀態。
艾塞那肽 (Exenatide,HY-13443) 是火熱的 GLP-1 藥物家族中首個被 FDA 批準的 GLP-1 類似物，也是從動物毒液中發現的一個經典藥物，用于治療 2 型糖尿病 (T2D)。
GLP-1 是一組可以在進食后促進胰島素分泌，從而調節血糖的“腸促胰島素”，隨后科學家基于 GLP-1 的活性形式 GLP-1 (7-37) 進行了藥物開發，卻長期困于其在人體內酶解速率快及腎臟清除率高兩個問題[9]。90 年代早期，于 Gila monster 毒液中發現的 Exenatide 與 GLP-1 (7-37) 的同源性為 53%，同樣作為 GLP-1R 的激動劑，具有抗 DPP4 酶解及較低的人體腎臟清除率，被開發作為 T2D 的治療藥物[9]。
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ProTx II TFA 是鈉通道 Nav1.7 的選擇性阻滯劑。 |
| GsMTx4 是一種蜘蛛毒液肽，選擇性地抑制屬于 Piezo 和 TRP 通道家族的陽離子可滲透的機械敏感性通道 (MSCs)。 |
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ω-Agatoxin IVA TFA 是一種有效的選擇性 P/Q 型鈣通道阻滯劑。 |
| Dendrotoxin K TFA 是一種 Kv1.1 通道阻滯劑。 |
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Ziconotide acetate 是一種有效且選擇性的 N 型鈣通道拮抗劑阻斷劑。 |
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Chlorotoxin TFA 是一種氯離子通道阻斷劑。 |
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Hirudin 是一種具有抗凝血特性的凝血酶抑制劑。 |
| Exendin-4 一種是長效的 GLP-1R 激動劑。 |
| Melittin
Melittin 是一種 PLA2 激活劑。 |
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Sarafotoxin S6c 是一種有效的內皮素 B 受體激動劑。 |
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參考文獻：
[1] Chen N, et al. Animal protein toxins: origins and therapeutic applications. Biophys Rep. 2018;4 (5):233-242.
[2] V V, et al. Venom peptides - A comprehensive translational perspective in pain management. Curr Res Toxicol. 2021 Sep 9;2:329-340.
[3] Lewis RJ, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003 Oct;2 (10):790-802.
[4] Palma MS. Peptides as toxins/defensins. Amino Acids. 2011 Jan;40 (1):1-4.
[5] Dutertre S, et al. Use of venom peptides to probe ion channel structure and function. J Biol Chem. 2010 Apr 30;285 (18):13315-20.
[6] Henriques ST, et al. Interaction of Tarantula Venom Peptide ProTx-II with Lipid Membranes Is a Prerequisite for Its Inhibition of Human Voltage-gated Sodium Channel NaV1.7. J Biol Chem. 2016 Aug 12;291 (33):17049-65.
[7] Saez NJ, et al. Spider-venom peptides as therapeutics. Toxins (Basel). 2010 Dec;2 (12):2851-71.
[8] Pennington MW, et al. Peptide therapeutics from venom: Current status and potential. Bioorg Med Chem. 2018 Jun 1;26 (10):2738-2758.
[9] Muttenthaler M, et al. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20 (4):309-325.
[10] Yee, J. xPharm: The comprehensive pharmacology reference. Editor BYLUND SJEADB, editor, Elsevier, 2008.
[11] Shammas NW. Bivalirudin: pharmacology and clinical applications. Cardiovasc Drug Rev. 2005 Winter;23 (4):345-60.
