2024年1月4日美國梅奧醫(yī)學(xué)中心伍龍軍教授團(tuán)隊在Nature Neuroscience雜志上發(fā)表文章揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞通過物理性包裹抑制性神經(jīng)輸入促進(jìn)麻醉蘇醒期皮層神經(jīng)元活性。

研究人員通過雙光子在體鈣成像技術(shù)檢測小鼠在覺醒狀態(tài)、異氟烷麻醉期間和全身麻醉蘇醒時軀體感覺皮層興奮性神經(jīng)元鈣離子活性變化，發(fā)現(xiàn)在覺醒期興奮性神經(jīng)元鈣離子活性增強(qiáng)，在麻醉期間這類神經(jīng)元群活性降低，但在蘇醒期間神經(jīng)元活性再次增強(qiáng)，表明在麻醉蘇醒期皮層神經(jīng)元活性增強(qiáng)。

進(jìn)一步記錄小膠質(zhì)細(xì)胞動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)在麻醉期間小膠質(zhì)細(xì)胞分支伸展增加，監(jiān)測的領(lǐng)域面積增加，在蘇醒期間仍然保持這種變化。給予集落刺激因子1受體抑制劑PLX3397三周后可清除98%的小膠質(zhì)細(xì)胞，麻醉蘇醒期間皮層神經(jīng)元活性并不增強(qiáng)。

圖1：清除小膠質(zhì)細(xì)胞阻斷麻醉蘇醒期皮層神經(jīng)元活性增強(qiáng)

二、麻醉期間小膠質(zhì)細(xì)胞與抑制性突觸結(jié)構(gòu)物理接觸增多

為探究小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的物理接觸作用，他們通過雙光子顯微鏡觀察到覺醒期間神經(jīng)元胞體與小膠質(zhì)細(xì)胞球狀末端高度接觸（與胞體接觸的分支個數(shù)大于或等于2）的比例約為16.3%，麻醉期間這一比例顯著增加到76.8%，在麻醉蘇醒期比例約為60%。

神經(jīng)元胞體周圍分布興奮性和抑制性突觸，研究人員發(fā)現(xiàn)在麻醉期間和蘇醒期間小膠質(zhì)細(xì)胞與抑制性突觸接觸的個數(shù)增多，但與興奮性突觸接觸的個數(shù)并未出現(xiàn)增加。有意思的是，麻醉期間小膠質(zhì)細(xì)胞球狀末端抑制性突觸受體GABAB受體富集表達(dá)。根據(jù)小膠質(zhì)細(xì)胞球狀末端與抑制性突觸結(jié)構(gòu)接觸的情形，他們可細(xì)分為不接觸、低接觸（與抑制性突觸結(jié)構(gòu)接觸面積小于50%）、包裹（與抑制性突觸結(jié)構(gòu)接觸面積大于50%）、吞噬四種類型。麻醉期間，低接觸和吞噬抑制性突觸的比例與對照組之間無差異，但包裹的比例顯著增加，表明在麻醉期間小膠質(zhì)細(xì)胞與抑制性突觸結(jié)構(gòu)主要發(fā)生包裹過程。

圖2：麻醉期間小膠質(zhì)細(xì)胞與抑制性突觸結(jié)構(gòu)物理接觸增多

三、小膠質(zhì)細(xì)胞β2-腎上腺素能受體調(diào)控蘇醒期間神經(jīng)元活性的升高

麻醉期間未與小膠質(zhì)細(xì)胞球狀末端發(fā)生接觸的神經(jīng)元群中約有29.4%出現(xiàn)活性增強(qiáng)，而與小膠質(zhì)細(xì)胞球狀末端發(fā)生接觸的神經(jīng)元群中約有80%出現(xiàn)活性增加。通過慢性抑制小清蛋白(PV)能神經(jīng)元活性后可增強(qiáng)興奮性神經(jīng)元活性，但清除小膠質(zhì)細(xì)胞后并不能阻斷PV能神經(jīng)元的上述增強(qiáng)效應(yīng)，表明小膠質(zhì)細(xì)胞球狀末端可能通過暫時阻斷抑制輸入促進(jìn)神經(jīng)元活動。

圖3：小膠質(zhì)細(xì)胞β2-腎上腺素能受體調(diào)控蘇醒期間神經(jīng)元活性的升高

已有研究表明清醒期小膠質(zhì)β2-腎上腺素能受體傳遞的去甲腎上腺素(NE)信號可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞動態(tài)變化;在麻醉狀態(tài)下下，NE這種抑制作用降低，允許小膠質(zhì)細(xì)胞監(jiān)測神經(jīng)元活動。研究人員發(fā)現(xiàn)在麻醉期間體感皮層NE水平降低，在蘇醒期NE水平逐漸回升。麻醉期間給與β2-腎上腺素能受體激動劑后可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的動態(tài)接觸，并能抑制神經(jīng)元活性的升高。在麻醉蘇醒期特異性敲除小膠質(zhì)細(xì)胞β2-腎上腺素能受體的小鼠并不表現(xiàn)出皮層神經(jīng)元活性升高，表明小膠質(zhì)細(xì)胞β2-腎上腺素能受體調(diào)控蘇醒期間神經(jīng)元活性的升高。

圖4：小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控蘇醒期間神經(jīng)元活性升高工作機(jī)制

四、結(jié)論

本文通過雙光子顯微鏡觀察到在麻醉蘇醒期間小膠質(zhì)細(xì)胞物理性包裹皮層神經(jīng)元周圍的抑制性輸入增強(qiáng)神經(jīng)元活性，這種調(diào)控作用依賴于腎上腺素能受體信號，表明小膠質(zhì)細(xì)胞元既可以增強(qiáng)又可以抑制神經(jīng)元活性

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