文獻速遞：多功能DNA水凝膠促進糖尿病牙槽骨缺損重建過程
近日，四川大學華西醫院童南偉團隊在多功能水凝膠研發方面取得了研究進展。相關研究成果已發表在國際知名期刊《small》(IF= 15.153、一區top期刊)上。
糖尿病牙槽骨缺損（DABD）會導致細菌感染持續、長期炎癥以及骨愈合延遲，使其成為一個相當大的臨床挑戰。研究中，研究人員通過整合銀納米簇（AgNC）和M2巨噬細胞衍生的細胞外囊泡（M2EV），開發了一種名為Agevgel的多功能DNA水凝膠，該種水凝膠具有抗菌、抗炎、免疫調節和成骨特性，可促進DABD重建過程。
中性粒細胞是最常見的先天免疫效應細胞，具有靶向炎癥和消除病原體的能力。中性粒細胞釋放的中性粒細胞彈性蛋白酶 (ELANE) 或其同源物（豬胰腺彈性蛋白酶 (PPE)）可以殺死多種癌細胞類型，同時保留非癌細胞并引發遠隔手術由細胞毒性 T 淋巴細胞介導的作用，可減弱原發性和遠端腫瘤的生長。然而， ELANE/PPE單獨的殺傷癌細胞效果不理想，并且免疫激活不足的性質導致其在腫瘤應用中受限。因此需要增強 ELANE/PPE 的腫瘤細胞殺傷活性，同時保留精確的靶向能力，以實現最大的治療效果。
先前的研究已證明各種多功能水凝膠系統可用于牙槽骨損傷后的骨再生。DNA是一種出色的生物工程材料，用于構建水凝膠作為局部輸送載體。與基于合成或天然聚合物的水凝膠相比，DNA水凝膠具有獨特的優勢，例如優異的生物相容性、可降解性和可調節的機械性能。此外，制備物理交聯的DNA水凝膠快速且容易，適合封裝生物活性分子甚至活細胞。DNA水凝膠已被用作牙周疾病基于細胞因子的免疫治療的支架。AgNCs也可以使用DNA作為支架在水溶液中合成和穩定。因此，使用DNA模板AgNCs構建DNA水凝膠可以提供理想的抗菌支架。
巨噬細胞還參與骨修復通過與間充質干細胞 (MSC) 相互作用進行再生，其中細胞外囊泡 (EV) 對于細胞通訊至關重要。小細胞外囊泡 (sEV) 是一種直徑<200 nm 的 EV 亞型。先前的研究表明，基于M2巨噬細胞衍生的sEV（M2EV）的治療策略在骨修復方面很有前景。然而，sEV的臨床應用有限體內清除速度快，導致局部濃度不足，治療效果低。此外，直接給藥時，sEV 很容易擴散到治療部位之外，存在安全問題。因此，需要開發合適的 M2EV 支架來維持其治療活性，同時抑制副作用。
M2EV 可用于治療糖尿病牙槽骨缺損 (DABD)。一方面，M2EVs和AgNCs的協同合作可以加速DABD病理過程的愈合。另一方面，粘附性DNA水凝膠不僅為AgNCs和M2EVs以時間依賴性方式持續釋放提供了理想的藥物平臺，而且還可以作為不同形狀的DABDs的人工細胞外基質進行擬合，避免受到外部不利因素的影響。此類 DNA 水凝膠從未用于 sEV 遞送，并且其治療效果尚未在 DABD 模型中進行評估。
考慮到上述關鍵問題以及 M2EV、AgNC 和 DNA 水凝膠系統的優點，在本研究中開發了一種多功能 DNA 水凝膠，名為 Agevgel。通過將 AgNC 和 M2EV 整合到 DNA 水凝膠中來促進 DABD 重建。Agevgel 水凝膠可以提供生物粘附性，無需注射即可修復骨缺損，并且可以通過持續釋放 AgNC 和 M2EV 來增強牙槽骨的重建。
糖尿病牙槽骨缺損（DABD）會導致細菌感染持續、長期炎癥以及骨愈合延遲，使其成為一個相當大的臨床挑戰。研究中，研究人員通過整合銀納米簇（AgNC）和M2巨噬細胞衍生的細胞外囊泡（M2EV），開發了一種名為Agevgel的多功能DNA水凝膠，該種水凝膠具有抗菌、抗炎、免疫調節和成骨特性，可促進DABD重建過程。
中性粒細胞是最常見的先天免疫效應細胞，具有靶向炎癥和消除病原體的能力。中性粒細胞釋放的中性粒細胞彈性蛋白酶 (ELANE) 或其同源物（豬胰腺彈性蛋白酶 (PPE)）可以殺死多種癌細胞類型，同時保留非癌細胞并引發遠隔手術由細胞毒性 T 淋巴細胞介導的作用，可減弱原發性和遠端腫瘤的生長。然而， ELANE/PPE單獨的殺傷癌細胞效果不理想，并且免疫激活不足的性質導致其在腫瘤應用中受限。因此需要增強 ELANE/PPE 的腫瘤細胞殺傷活性，同時保留精確的靶向能力，以實現最大的治療效果。
先前的研究已證明各種多功能水凝膠系統可用于牙槽骨損傷后的骨再生。DNA是一種出色的生物工程材料，用于構建水凝膠作為局部輸送載體。與基于合成或天然聚合物的水凝膠相比，DNA水凝膠具有獨特的優勢，例如優異的生物相容性、可降解性和可調節的機械性能。此外，制備物理交聯的DNA水凝膠快速且容易，適合封裝生物活性分子甚至活細胞。DNA水凝膠已被用作牙周疾病基于細胞因子的免疫治療的支架。AgNCs也可以使用DNA作為支架在水溶液中合成和穩定。因此，使用DNA模板AgNCs構建DNA水凝膠可以提供理想的抗菌支架。
巨噬細胞還參與骨修復通過與間充質干細胞 (MSC) 相互作用進行再生，其中細胞外囊泡 (EV) 對于細胞通訊至關重要。小細胞外囊泡 (sEV) 是一種直徑<200 nm 的 EV 亞型。先前的研究表明，基于M2巨噬細胞衍生的sEV（M2EV）的治療策略在骨修復方面很有前景。然而，sEV的臨床應用有限體內清除速度快，導致局部濃度不足，治療效果低。此外，直接給藥時，sEV 很容易擴散到治療部位之外，存在安全問題。因此，需要開發合適的 M2EV 支架來維持其治療活性，同時抑制副作用。
M2EV 可用于治療糖尿病牙槽骨缺損 (DABD)。一方面，M2EVs和AgNCs的協同合作可以加速DABD病理過程的愈合。另一方面，粘附性DNA水凝膠不僅為AgNCs和M2EVs以時間依賴性方式持續釋放提供了理想的藥物平臺，而且還可以作為不同形狀的DABDs的人工細胞外基質進行擬合，避免受到外部不利因素的影響。此類 DNA 水凝膠從未用于 sEV 遞送，并且其治療效果尚未在 DABD 模型中進行評估。
考慮到上述關鍵問題以及 M2EV、AgNC 和 DNA 水凝膠系統的優點，在本研究中開發了一種多功能 DNA 水凝膠，名為 Agevgel。通過將 AgNC 和 M2EV 整合到 DNA 水凝膠中來促進 DABD 重建。Agevgel 水凝膠可以提供生物粘附性，無需注射即可修復骨缺損，并且可以通過持續釋放 AgNC 和 M2EV 來增強牙槽骨的重建。
▲ 用 Agevgel和游離 M2EV 治療后第 0、3 和 7 天 DABD 區域的相對熒光變化在應用活體成像評估AgevgelM2EV 治療效果的實驗中，使用博鷺騰AniView系列多模式動物活體成像系統進行拍攝。從成像結果可見，兩組的熒光強度逐漸減弱，但Agevgel組的熒光強度明顯高于Free-EV組。并且能夠看出，給藥后7天，Agevgel 組檢測到強熒光信號，而 Free-EV 組未檢測到熒光信號。
總而言之，在該研究中評估了Agevgel的治療效果，發現AgNCs、M2EVs和DNA水凝膠的組合通過持續供應AgNCs和M2EVs，消除細菌感染和治療，實現了DABD的免疫調節和愈合的最佳微環境。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1002/smll.202305594
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