文獻信息

北京大學第一醫院核醫學科、北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫學科，國家藥監局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室等團隊合作的研究成果First-in-Human Study of the Radioligand ⁶⁸Ga-N188 Targeting Nectin-4 for PET/CT Imaging of Advanced Urothelial Carcinoma（靶向Nectin-4的放射性配體⁶⁸Ga-N188用于晚期尿路上皮癌PET/CT成像的首次人體研究）在學術期刊《Clinical Cancer Research》（(JCR Q1, SCI IF 13.801)）發表。平生公司的小動物PET/CT（型號：Super Nova）產品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為北大第一醫院楊興教授、北腫楊志主任、盛錫楠主任醫師和朱華研究員。第一作者為段小江博士。
 

文獻背景

目的：Nectin-4是一種新興的癌癥診斷生物標志物。今日，enfortumab vedotin（EV）被美國食品藥品監督管理局批準為第一種用于治療晚期尿路上皮癌（UC）的連接蛋白-4靶向抗體-藥物偶聯物。一種無創量化連接蛋白-4表達水平的PET成像方法可能有助于選擇最有可能對EV有反應的患者并預測反應。

實驗設計：在本研究中，作者設計了一種基于雙環肽的連接蛋白-4靶向放射性示蹤劑⁶⁸Ga-N188。最初，作者在UC細胞系和異種移植小鼠模型中對⁶⁸Ga-N188進行了臨床前評估。接下來，作者在健康志愿者和晚期UC患者的試點隊列中對uEXPLORER全身PET/CT進行了轉化研究。

結果：在臨床前研究中，⁶⁸Ga-N188對nectin-4表現出高親和力，在nectin-4(+)異種移植小鼠模型中特異性攝取，以及合適的藥代動力學和安全性。在轉化研究中，2名健康志愿者和14名晚期UC患者被納入研究。測定⁶⁸Ga-N188的藥代動力學圖譜，并對不同器官中連接蛋白-4的相對表達水平進行定量成像。

結論: 觀察到PET SUV值與nectin-4表達之間存在明顯的相關性，支持⁶⁸Ga-N188 PET作為優化靶向nectin-4治療的輔助診斷工具。

實驗方法

使用小動物PET/CT掃描儀(SuperNova, 平生醫療科技有限公司)靜脈注射7.4MBq ⁶⁸Ga-N188 (0.33 mg/kg N188)后1小時獲得SW780或5637異種移植物的靜態PET/CT圖像。小鼠麻醉(2%七氟醚)，圖像采集時間為10分鐘。為了進行生物分布研究，將0.74 MBq ⁶⁸Ga-N188 (0.033 mg/kg N188)經尾靜脈注射到SW780或5637腫瘤小鼠體內。注射后1小時處死動物。解剖感興趣的器官，染色并稱重。使用γ計數器測量放射性，并計算為每克組織注射劑量的攝取百分比(%ID/g)。PET成像實驗中，阻斷組注射20mg/kg N188和7.4 MBq ⁶⁸Ga-N188 (0.33 mg/kg N188)的混合物;生物分布實驗中，阻斷組注射10 mg/kg N188和0.74 MBq ⁶⁸Ga-N188 (0.033 mg/kg N188)的混合物。

實驗結果

為了驗證⁶⁸Ga-N188的特異性，作者首先評估了它在五種不同UC細胞系上的細胞攝取。如圖3A所示，兩種nectin-4(+)細胞系的攝取明顯高于三種nectin-4(-)細胞系，與圖2的Western blotting和熒光染色結果相似。作者在昆明小鼠體內測試了⁶⁸Ga-N188的安全性。然后，經尾靜脈注射⁶⁸Ga-N188后1小時，對荷瘤小鼠nectin-4(+)SW780和nectin-4(-) 5637進行小動物PET/CT檢查。1小時后可以清晰地看到SW780腫瘤，通過聯合注射過量的N188可以有效阻斷腫瘤(圖3C)。5637在PET/CT上的腫瘤攝取低于SW780，這與以下nectin-4 IHC結果一致。圖像結果通過生物分布研究進一步量化(圖3D)。SW780腫瘤在1小時的攝取率為2.94±0.36%ID/g，顯著高于阻斷組的1.44±0.17% ID/g和5637對照組的2.02±0.22%ID/g，表明了nectin-4的特異性。⁶⁸Ga-N188表現出良好的藥代動力學，并能迅速通過腎臟排出體外，1小時時 SW780腫瘤/肌肉為3.98±2.48。總體而言，臨床前影像學研究支持了使用⁶⁸Ga-N188特異性成像nectin-4(+)腫瘤的可行性，并且具有可耐受的安全性。
 

圖3 ⁶⁸Ga-N188的臨床前評價。A,⁶⁸Ga-N188在不同UC細胞系中的細胞攝取。數據以平均值表示。(n=4)。* P < 0.05;**，P < 0.01;UMUC-3與其他細胞系的雙尾非配對Student t檢驗。B、昆明小鼠注射⁶⁸Ga-N188或生理鹽水后的主要血液生化指標。兩組間無顯著差異。C, SW780和5637腫瘤1小時PET/CT成像，腫瘤切片IHC染色。D, ⁶⁸Ga-N188在SW780和5637荷瘤小鼠體內1小時的生物分布。數據以平均值表示。**， p < 0.01

文獻結論

總之，作者的研究表明，從雙環肽支架開發的一流放射性示蹤劑⁶⁸Ga-N188可以在首次人體研究中實現表達nectin-4的轉移性UC的特異性PET成像。采用動態全身PET/CT無創檢測⁶⁸Ga-N188的藥代動力學。通過對12例患者病變SUVmax及nectin-4的免疫組化分析，⁶⁸Ga-N188的攝取與nectin-4的表達水平相關。⁶⁸Ga-N188 PET/CT具有系統量化nectin-4的潛力，這可能會改善患者對EV治療的選擇，允許在治療過程中監測靶標接觸，并為發現新的預后成像生物標志物提供幫助。
 

使用設備

 
  Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）