抑郁癥是一種重要精神疾病，嚴重影響著人類健康，給社會和家庭帶來了巨大的經濟和精神負擔。2000年臨床上意外發現：麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速且長效的抗抑郁作用，被認為是“近半個世紀以來，在臨床精神病學領域最重要的發現”。因此理解氯胺酮抗抑郁的機理將提示抑郁癥發生的核心腦機制，并為發現抗抑郁藥物新靶點及研發高效、無毒的新型抗抑郁藥物提供科學依據。

繼2018年兩篇背靠背《Nature》長文揭示氯胺酮快速抗抑郁機制后，2023年10月18日，浙江大學腦科學與腦醫學學院、雙腦中心胡海嵐教授團隊再次在《Nature》雜志上發表題為“Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb”的研究論文。該研究工作在前期快速抗抑郁作用機制的基礎之上，進一步回答了氯胺酮長時程抗抑郁的作用機制。這一研究成果完善了團隊先前提出的以外側韁核為核心的氯胺酮抗抑郁作用腦機制，形成了更為全面完整的理論體系，為優化氯胺酮的臨床用藥策略，開發新型用藥方案提供了理論指導。

藥物半衰期與抗抑郁時長的巨大鴻溝

近年來，由于新冠疫情的影響，抑郁癥患病人數呈現明顯上升趨勢。傳統的抗抑郁藥物存在用藥周期長、起效慢、僅部分患者獲益等問題，提示了這些藥物可能只是在間接發揮作用，并未觸及抑郁癥真正的“核心機制”。氯胺酮可以在1小時之內快速改善情緒，包括消除極端的自殺傾向，并且在70%以上難治性抑郁癥患者中發揮作用。這種快速起效的特點為探究抑郁癥發病的核心機制提供了一把寶貴的“鑰匙”。

胡海嵐團隊前期的研究發現：大腦中響應負性情緒刺激，如失望、恐懼、壓力應激等情緒的“反獎賞中心”— 外側韁核，在抑郁情況下會切換到一種特殊的放電模式——簇狀放電。這種簇狀放電模式依賴于氯胺酮的靶點分子谷氨酸受體NMDAR2，因此氯胺酮給藥后可以迅速阻斷簇狀放電，從而釋放外側韁核對多巴胺“獎賞中心”的抑制，產生快速抗抑郁作用。然而，氯胺酮半衰期與藥效時程間存在巨大差異，其長效抗抑郁的神經機制并不清楚。

通常來說，藥物的半衰期越長，藥效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分鐘，在人體中的半衰期是3小時。與如此短暫的代謝半衰期相悖的是其抗抑郁效果，在小鼠中持續至少24小時,在抑郁癥患者中維持一周左右。這種藥物半衰期與藥效時程間的巨大差異，不僅在生物學上是有趣的問題，并且有重要的臨床意義。

氯胺酮長時程抗抑郁的分子機制——Trapping blockade

研究人員首先發現，在單次注射氯胺酮1小時外側韁核中后約有80%的NMDAR電流被抑制；但意外的是在24小時，在腦內已檢測不到藥物的時間點，仍然有約50%的NMDAR電流被抑制。團隊推測這可能是由于氯胺酮與NMDAR之間特殊的相互作用方式所導致的。氯胺酮是一類特殊的use-dependent trapping blocker （“活動依賴的陷入式阻斷劑”）。它只會進入開放狀態的NMDAR進行阻斷，之后會滯留在NMDAR通道內以一定的速度解離。團隊猜測，是否在體內條件下解離速度很慢，滯留的藥物免于代謝酶的作用，從而長時程阻斷通道，持續發揮抑制作用。

為了驗證這一猜想，團隊在外側韁核腦片的電生理實驗中，在洗脫氯胺酮后再次激活外側韁核神經元使NMDAR開放，使得原本結合在NMDAR上的氯胺酮分子被解離，繼而發現氯胺酮對NMDAR電流的持續抑制基本消失。

基于氯胺酮Tapping機制的用藥新策略

從以上體外實驗中得到啟發，研究團隊接下來嘗試了利用氯胺酮與NMDAR之間特殊的trapping作用模式，在體內去調控氯胺酮的有效時長。

在抑郁狀態下，外側韁核神經元持續激活，神經元上的谷氨酸受體會處于持續打開的狀態。在這個打開的狀態下，根據物化動態平衡方程，當環境中氯胺酮的濃度遠高于兩者的解離常數Kd時，它們傾向于結合；而當環境中氯胺酮濃度遠低于解離常數Kd時，兩者傾向于解離。由此，研究人員通過操縱外側韁核神經元活動撬動了調控氯胺酮抗抑郁時長的“杠桿”。他們在注射氯胺酮1小時之后（腦內氯胺酮濃度較低時），通過光遺傳激活外側韁核神經元，打開NMDAR促進氯胺酮的解離，發現24小時后氯胺酮對NMDAR的持續抑制作用消失。而反過來，當他們把激活外側韁核的時間調整到剛剛注射完氯胺酮之后（腦內氯胺酮濃度仍然很高時），發現抗抑郁時間得到了有效的延長。

圖：操縱外側韁核神經元活動雙向調控氯胺酮抗抑郁時長

研究過程中，團隊還比較了另一種谷氨酸受體阻斷劑美金剛（Memantine）的療效，發現雖然美金剛有類似于氯胺酮的阻斷機制和親和力，但由于它的解離速度（off-rate）更快，只有短暫的抗抑郁效果。這一結果也從某種程度上解釋了困擾當前領域的一個難題：為什么很多其他的NMDAR抑制劑在臨床上沒有類似于氯胺酮的抗抑郁療效。

這項基于藥代動力學和藥效學的研究揭示了氯胺酮獨特的藥化特征，不但為臨床上實現更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導，也將對新型抗抑郁藥物的改造提供方向和依據。

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