香豆霉素A1（Coumermycin A1），又稱庫馬霉素、脊霉素、庫眉霉素、蘇哥多霉素，是一種JAK2信號通路激活劑，也是一種細胞滲透性抗生素。香豆霉素A1抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻礙細菌的分裂，具有抗菌活性。此外，研究發(fā)現(xiàn)香豆霉素A1對多種癌細胞也有抑制作用。

圖1  香豆霉素A1化學結(jié)構式    CAS No. : 4434-05-3

JAK（Janus kinase）屬于蛋白酪氨酸激酶（PTK）中的一種，可以介導細胞因子與其受體結(jié)合后的信號蛋白分子級聯(lián)活化反應。細胞因子、生長因子等與其相應受體結(jié)合后激活JAK，進而激活信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子[1]（signal transducer and activator of transcription，STAT）。JAK蛋白酪氨酸激酶家族包括４個成員：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。研究結(jié)果顯示，細胞因子與JAK激酶之間并不存在一一對應關系，即一種細胞因子可以激活多種胞內(nèi)JAK激酶，或多種細胞因子同時激活相同JAK激酶發(fā)揮生物學效應[2]。

JAK-STAT通路作為一種快速的信號轉(zhuǎn)導途徑，參與介導機體各種生理病理反應，是機體的一種重要的調(diào)節(jié)機制（圖2）。研究結(jié)果顯示，JAK-STAT通路可以參與雄性生殖細胞的增殖分化過程，維持生殖系細胞生存微環(huán)境；促進腸干細胞（ISCs）增殖分化，維持內(nèi)臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減少消化和毒素對腸道微生態(tài)區(qū)的損害；通過下調(diào)其下游靶基因Ｂcl-xL表達，促進霍金淋巴瘤凋亡等[3]。通過對JAK-STAT信號途徑調(diào)節(jié)位點的一系列分析研究，能夠達到對疾病控制的具體化、明確化、簡便化，為新藥物的開發(fā)提供作用靶點。

圖2  JAK信號通路圖（注：圖片來源于網(wǎng)絡）

香豆霉素A1 應用案例一

“SOCS2 Inhibits Mitochondrial Fatty Acid Oxidation via Suppressing LepR/JAK2/AMPK Signaling Pathway in Mouse Adipocytes”即SOCS2通過抑制Lepr/JAK2/AMPK信號通路抑制小鼠脂肪細胞線粒體脂肪酸氧化體外細胞實驗。研究結(jié)果顯示：在小鼠脂肪細胞中，10 μM Coumermycin A1誘導JAK2信號激活（圖3），增加了SCOS2的mRNA水平和脂肪酸氧化標記基因p-ACC和CPT-1b的表達，但降低了leptin receptor的mRNA水平和FABP4蛋白水平[4]。

圖3  香豆霉素A1激活JAK2信號通路及調(diào)節(jié)脂肪酸氧化能力

(a)10μM香豆霉素A1處理0min、10min、30min和60min后p-JAK2水平(n=4)。
(b)10μM香豆霉素A1處理細胞0min、10min、30min和60min后測定棕櫚酸酯氧化為二氧化碳的能力(n=4)。

香豆霉素A1 應用案例二

基于JAK2/STAT1信號通路探討骨橋蛋白緩解高血糖大鼠腦出血后炎癥反應機制

采用膠原酶注射法建立腦出血（ICH）大鼠模型，ICH后第1h鼻腔給藥重組骨橋蛋白；ICH后第3h腹腔注射50％葡萄糖誘發(fā)急性腦血腫擴張；用腦組織水含量（Brain water content, BWC）、神經(jīng)功能缺損評分、蛋白免疫印跡試驗和免疫組化等方法評價腦損傷的發(fā)生發(fā)展；通過整合蛋白β1小干擾RNA（Small interfering RNA, siRNA）和JAK2激動劑香豆霉素（Coumermycin A1, C-A1）對其分子機制進行研究[5] 。

香豆霉素A1 應用案例三

白術內(nèi)酯III通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路減輕潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠腸道損傷

C57BL/6小鼠分為正常組（正常飼養(yǎng)）、模型組（建立UC模型）、白術內(nèi)酯Ⅲ（低、中、高）劑量組（建立UC模型同時分別給予5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg白術內(nèi)酯III）和白術內(nèi)酯III+JAK2激活劑組（建立UC模型同時給予15mg/kg白術內(nèi)酯III和1mg/kg香豆霉素 A1），每組8只。連續(xù)自由飲用7天2.5%葡聚糖硫酸鈉水溶液構建UC模型[6]。

參考文獻

[1] Proia D A, Foley K P, Tim K ,et al.Multifaceted Intervention by the Hsp90 Inhibitor Ganetespib (STA-9090) in Cancer Cells with Activated JAK/STAT Signaling[J].PLoS ONE, 2011, 6(4):1-12.

[2] Ghoreschi K, Laurence A, O'Shea J J. Janus kinases in immune cell signaling[J]. Immunological Reviews, 2009, 228(1):273-287.

[3] 宋舟,韋旭斌,張立艷,等.JAK-STAT信號通路研究進展[J].中國畜牧獸醫(yī), 2012, 39(6):5.

[4] Tiantian Zhang, et al. SOCS2 Inhibits Mitochondrial Fatty Acid Oxidation via Suppressing LepR/JAK2/AMPK Signaling Pathway in Mouse Adipocytes. Oxid Med Cell Longev. 2020.

[5] 郝雨知,蔡嘯,金一峰等.基于JAK2/STAT1信號通路探討骨橋蛋白緩解高血糖大鼠腦出血后炎癥反應機制[J].卒中與神經(jīng)疾病, 2021, 28(6):9.

[6] 魯慧東,李艷梅.白術內(nèi)酯Ⅲ通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路減輕潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠腸道損傷[J].中國病理生理雜志, 2023, 39(1):142-149.