文獻信息

近日，北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫學科，國家藥監局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，楊志主任團隊的研究成果An Albumin-Binding PSMA Ligand with Higher Tumor Accumulation for PET Imaging of Prostate Cancer（一種具有較高腫瘤堆積的白蛋白結合PSMA配體用于前列腺癌PET成像）在學術期刊Pharmaceuticals發表。平生公司的小動物PET/CT產品（型號Super Nova）在論文中提供了重要的小鼠腫瘤圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為楊志研究員、朱華研究員。第一作者為任亞楠、劉特立。

文獻信息

摘要前列腺特異性膜抗原(PSMA)是前列腺癌診斷和治療的理想靶點。由于血液中的半衰期短，小分子/多肽被循環系統迅速清除。延長PSMA探針的半衰期被認為是提高腫瘤檢測效率的有效策略。本文中，作者報道了⁶⁴Cu標記的PSMA示蹤劑⁶⁴Cu-PSMA-CM與馬來酰亞胺丙酸(MPA)偶聯，該示蹤劑在延遲時間內檢測過表達PSMA的腫瘤具有良好的能力。通過對PSMA陽性的22Rv1細胞的細胞實驗、人血清白蛋白結合親和力以及22Rv1模型的微pet成像研究，研究白蛋白結合能力和PSMA特異性。通過與⁶⁴Cu-PSMA-BCH的比較，探討MPA對生物性能的影響。⁶⁴Cu-PSMA-CM可在30 min內快速制備，⁶⁴Cu-PSMA-CM在22Rv1細胞中的攝取隨時間增加而增加，并能以較高的蛋白結合率(67.8±1.5%)與HSA結合。與⁶⁴Cu-PSMA-BCH相比，⁶⁴Cu-PSMA-CM在22Rv1腫瘤中表現出更高的長時間積累，導致較高的腫瘤-器官比率。

這些結果表明，⁶⁴Cu-PSMA-CM是PSMA特異性的，具有更高的腫瘤攝取，這表明MPA是提高PSMA表達腫瘤的放射性濃度和開發PSMA放射治療配體的一種可選策略。

實驗方法

將200 μL (9.32 MBq)的⁶⁴Cu-PSMA-CM經尾靜脈注射到22Rv1移植瘤小鼠體內。阻斷方法為共給小鼠注射50 μg ZJ-43。影像由Super Nova PET/CT (平生醫療科技)完成。用3% (v/v)異氟烷麻醉小鼠，然后在4h、8h、12h、24h和48h p.i固定在床上。用1% (v/v)異氟烷連續掃描15min。在不同時間點獲得⁶⁴Cu-PSMA-CM的圖像，并收集心臟、腎臟、肌肉、肝臟和腫瘤感興趣區域(roi)的SUV平均值。然后計算不同時間點腫瘤與非靶器官的比例。為了更好地評估其在體內的抗腫瘤效果，在22Rv1腫瘤模型小鼠身上分別以4h p.i、12h p.i和24h p.i，與⁶⁴Cu-PSMA-BCH (5.55 MBq/小鼠)Micro-PET成像進行比較，各器官的標準化攝取值(SUVmean)按公式計算。

實驗結果

⁶⁴Cu-PSMA-CM的Micro-PET成像，并與⁶⁴Cu-PSMA-BCH在攜帶22Rv1腫瘤的小鼠上進行了比較。如圖7a和S2a所示，觀察心臟、肝臟、腎臟、唾液腺和22Rv1腫瘤。腎臟在12小時內對⁶⁴Cu-PSMA-CM的攝取最高，其次是心臟和肝臟，這些器官的放射性隨著時間的推移迅速下降。在22Rv1腫瘤中積累持續增加，直到24 h p.i.，然后在48 h減少，這與之前的生物分布研究結果相似。與過量ZJ-43 (50 μg)共注射時，腫瘤和腎臟對其的攝取顯著降低(p < 0.001)。由于⁶⁴Cu-PSMA-CM可以快速從非腫瘤器官中清除，因此在12 h時，相對選擇性的腫瘤圖像變得非常清晰，24 h時在腫瘤中獲得了較好的對比度圖像。通常情況下，⁶⁴Cu-PSMA-CM的腫瘤-非靶器官比隨著時間的增加而增加，良好的腫瘤-腎臟比(1.29±0.05)和腫瘤-肝臟比(1.76±0.08)在24 h p.i時(圖S3)。與不含MPA的⁶⁴Cu-PSMA-BCH示蹤劑相比，⁶⁴Cu-PSMA-CM體內循環延長，在22Rv1腫瘤和器官(如心臟、肝臟和腎臟)中的攝取顯著增加(圖7a、c和S2)。如前所述，⁶⁴Cu-PSMA-CM在22Rv1腫瘤中積累量最高，24 h p.i時SUV平均值為1.88±0.04，而⁶⁴Cu-PSMA-BCH在4h p.i時峰值攝取為0.84±0.02(圖S2)。此外，由于⁶⁴Cu-PSMA-BCH從腎臟中被快速清除，腫瘤-腎臟比高于⁶⁴Cu-PSMA-CM，而腫瘤-肝臟比高于⁶⁴Cu-PSMA-BCH(圖S3)。此外，免疫組化染色結果顯示，PSMA在22Rv1腫瘤組織中陽性表達(圖7d)，進一步證實了探針在22Rv1腫瘤中靶向聚集。

圖7 ⁶⁴Cu-PSMA-CM與⁶⁴Cu-PSMA-BCH在22Rv1異種移植裸鼠體內的Micro-PET圖像及比較。22Rv1腫瘤小鼠⁶⁴Cu-PSMA-CM的最大強度投影(MIP)圖像(a)不注射或(b)共注射阻斷劑ZJ-43在4小時、8小時、12小時、24小時和48小時p.i.， (c) ⁶⁴Cu-PSMA-BCH在4小時p.i.、12小時和24小時p.i.在22Rv1腫瘤小鼠中的圖像。白色箭頭示22Rv1腫瘤。

文獻結論

在本研究中，作者成功地開發了一種蛋白基的PSMA探針，與MPA, ⁶⁴Cu-PSMA-CM偶聯。具有良好的物理化學和生物性能。它在血液中具有較長的半衰期，對PSMA具有較高的親和力，在PSMA(+)腫瘤中具有較高的攝取，這有效地監測了PSMA靶向示蹤劑在腫瘤中放射性積累的變化。該探針提供了一個很好的策略，并初步驗證了其開發前列腺癌PRLT放射示蹤劑的潛力。

使用設備

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）