論文發表 | PD-L1靶向多肽PET探針的首次肺部腫瘤臨床化研究

文獻信息:

近日，北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫學科，國家藥監局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，楊志主任團隊和胸部腫瘤內一科趙軍主任合作的研究成果First-in-human evaluation of a PD-L1-binding peptide radiotracer in non-small cell lung cancer patients with PET (PD-L1靶向多肽PET探針的首次肺部腫瘤臨床化研究)在國際著名學術期刊Journal of Nuclear Medicine（影響因子：10.057）發表。平生公司的Super Nova^® PET/CT 產品在論文中提供了重要的小鼠腫瘤PET/CT圖像和定量分析。
 

該研究的通訊作者為李囡主任醫師、楊志主任、朱華博士和趙軍主任。

全文鏈接：

https://jnm.snmjournals.org/content/early/2021/07/29/jnumed.121.262045

文獻背景：

免疫治療尤其是程序性死亡受體1/配體1（programmed death 1, PD-1/ programmed death ligand 1, PD-L1）單抗給肺癌治療領域帶來劃時代的變革。目前預測PD-1/PD-L1單抗療效較為成熟的生物標志物主要是PD-L1表達。

正電子發射計算機斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）是一種比較先進的、非侵入式核醫學顯像技術。PET檢查可以對特定靶點全身的表達進行定量、實時、動態的觀察。在免疫治療中，利用放射性標記探針靶向PD-1/PD-L1的分子成像技術，可以通過無創的方式監測患者體內的PD-1/PD-L1靶點表達情況，同時又避免了穿刺活檢等有創性操作及腫瘤組織PD-L1表達的異質性所導致的免疫組化表達程度檢測不準確，從而識別和篩選可以從免疫治療中獲益的患者，提高治療有效率，為患者選擇免疫治療提供一種新的策略。

一些⁶⁴Cu, ⁶⁸Ga,和¹⁸F標記的高親和力、小分子放射性示蹤劑已經在臨床前的動物實驗中展示了其探測包括肺癌在內的不同瘤種中PD-L1表達程度的能力。其中一種探針是⁶⁸Ga 標記的小分子量多肽WL12（LMW）。⁶⁸Ga-WL12 PET顯像在臨床前期實驗中證實可用來評估PD-L1的表達情況，并且其適宜的藥代動力學及PD-L1表達腫瘤的高對比度圖像，提示了對其進一步評估和進行臨床轉化的潛力。

方法：體外評估⁶⁸Ga-NOTA-WL12的PD-L1表達和細胞攝取，然后在體內評估⁶⁸Ga-NOTA-WL12在小鼠腫瘤模型中的攝取。9例病變表達PD-L1的NSCLC患者被納入研究，并在研究期間監測不良事件。⁶⁸Ga-NOTA-WL12及配對¹⁸F-FDG PET/CT顯像。獲取腫瘤和正常器官的攝取值(SUV/L和kBq/mL)。評估放射藥物生物分布、放射劑量學以及腫瘤攝取與PD-L1表達的關系。隨訪¹⁸F-FDG正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描的患者接受了聯合化療的治療。

結果：⁶⁸Ga-NOTA-WL12在體外和體內PD-L1陽性腫瘤中表現出PD-L1特異性攝取。⁶⁸Ga-NOTA-WL12正電子發射斷層成像被證明是安全的，輻射劑量測定是可以接受的。生理示蹤劑攝取主要在肝臟、脾臟、小腸和腎臟可見。腫瘤清晰可見，尤其是肺部，1 h時腫瘤/肺比為4.45±1.89。1小時是圖像采集的合適時間點，因為在1小時和2小時之間，腫瘤與背景的比率沒有顯著差異。在腫瘤攝取(SUVpeak)和PD-L1免疫組織化學結果之間發現強的正相關(r = 0.9349P = 0.002)。⁶⁸Ga-NOTA-WL12和¹⁸F-FDG正電子發射斷層掃描研究表明，治療前PD-L1正電子發射斷層掃描可能表明Keytruda化療聯合治療的療效。結論:作者首次在人類發現證明了⁶⁸Ga-NOTA-WL12用于無創、體內檢測腫瘤PD-L1表達水平的安全性和可行性，表明其對臨床PD-L1治療的潛在益處。

實驗方法：

中國倉鼠卵巢（CHO）細胞系來自美國典型培養物保藏中心(美國弗吉尼亞州馬納薩斯)。具有組成型PD-L1表達的CHO細胞系(CHO-hPD-L1)是在作者的實驗室中產生。對于正電子發射斷層成像，攜帶CHO-hPD-L1或CHO腫瘤的NOD/SCID小鼠靜脈注射約7.4 MBq(~ 0.17μg)的⁶⁸Ga-NOTA-WL12，并在30、60和120分鐘獲得正電子發射斷層成像。為了建立體內特異性，將動物與50μg未標記的WL12共同注射。

實驗結果:

攜帶CHO-hPD-L1腫瘤的NOD/SCID小鼠在120分鐘時顯示腫瘤中⁶⁸Ga-NOTA-WL12的強烈攝取(T/BP:4.5±0.2；t/M:19.1±1.2(圖1)，而陰性對照CHO腫瘤顯示最小攝取。此外，腫瘤攝取隨著NOTA-WL12的聯合注射而減少，表明體內特異性(圖2)。

圖1注射⁶⁸Ga-NOTA-WL12后不同時間點患有CHO-hPD-L1腫瘤的NOD/SCID小鼠和接受50g阻斷劑量的小鼠的PET/CT圖像

圖2 .在不同時間點接受⁶⁸Ga-NOTA-WL12阻斷劑量和未阻斷劑量的小鼠中，腫瘤-血池攝取(T/BP)和腫瘤-肌肉攝取(T/M)的比率。

結論：

這項對⁶⁸Ga-NOTA-WL12(一種低分子量肽衍生的顯像劑)的首次人體研究證明了在臨床可行的時間范圍內用正電子發射斷層掃描定量非小細胞肺癌中PD-L1水平的可行性和潛力。⁶⁸Ga-NOTA-WL12被證明是安全的，具有良好的生物分布和輻射劑量估計，類似于其他放射性藥物。⁶⁸Ga-NOTA-WL12攝取測量值與免疫組織化學檢測到的PD-L1水平相關，表明其適合作為免疫組織化學的補充診斷，以量化PD-L1水平，用于抗PD-L1治療中的患者選擇和治療監測。

PDL1靶向新型PET探針首次用于進展期肺癌的臨床轉化研究展示了在可行的時間窗內用PET顯像的方式對患者進行PD-L1表達水平檢測的可行性和研究潛力。該探針安全、可靠，且其在腫瘤的攝取與免疫組化檢測的PD-L1表達水平有很好的相關性，提示這個方法定量評估PD-L1表達水平的潛力。這一發表在JNM雜志的新的研究成果為臨床輔助進展期肺癌免疫治療患者的篩選及治療監測提供了新的思路，為建立腫瘤免疫治療可視化方法及診療一體化提供技術藍海。

使用設備：

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）

引用：

Xin Zhou, Jinquan Jiang, Xue Yang, Teli Liu, Jin Ding, Sridhar Nimmagadda, Martin G. Pomper, Hua Zhu, Jun Zhao, Zhi Yang and Nan Li ,Journal of Nuclear Medicine July 2021, jnumed.121.262045; DOI: https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262045