血液循環腫瘤細胞（CTCs）中新的免疫檢查點HLA-E的應用
腫瘤免疫大新聞！血液循環腫瘤細胞 （CTCs） 中現身新的免疫檢查點 – HLA-E
初綻頭角，免疫檢查點
免疫監視學說認為免疫系統就像一支 “作戰優良” 的部隊一般，能夠持續地監視體內出現的異常細胞，識別并摧毀它們。同樣地，免疫系統可通過癌癥免疫周期對抗殺死部分腫瘤細胞。可腫瘤細胞似乎有 “免死金牌” 一般，總神奇般 “死灰復燃”，人們對此很是困惑。直到 2006 年，Allison 提出免疫檢查點，指程序性死亡受體及其配體，存在于免疫系統中，擔負著上調或下調免疫系統信號的作用
簡單來說，凡是可以影響免疫反應的重要靶點，都屬于免疫檢查點。最家喻戶曉的免疫檢查點便是 2018 年榮獲諾貝爾獎的 PD-1 和 CTLA-4，其具有免疫抑制功能，隨后腫瘤免疫治療開始進入廣大群眾的視野。這不，研究人員又發現了 HLA-E 這一新的免疫檢查點，讓我們來一探究竟~
新的突破， HLA-E
看到下面這張圖，是否又重新喚起了你兒時的記憶，NO，NO，NO，這可是 Cancer Cell 的期刊封面。近期，四川大學華西醫院團隊發表題為 “Immune checkpoint HLA-E: CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance” 的封面研究論文
Cancer Cell 封面（圖片來源：Cancer Cell 期刊官網）
對于腫瘤細胞與不同類型的免疫細胞之間的免疫檢查點分子對及 ICBs 的研究，大多聚焦于實體腫瘤原發病灶或轉移灶中，對 CTCs 中腫瘤細胞的免疫監視探索很少關注。在這篇文章中，該團隊發現了循環腫瘤細胞 （CTC） 與 NK 細胞間的一種新的免疫檢查點-- HLA-E，闡述了 CTC 通過免疫檢查點分子對 HLA-E: CD94-NKG2A 逃避 NK 細胞監視的新機制。作者巧妙地選取了西游記作為封面素材，將 CTC 喻為各路偽裝的妖精，通過扮弱等 “綠茶” 手段騙取唐三藏 （血小板） 的信任，并誤導豬八戒 （HLA-E） 來保護自己，阻止孫悟空 （NKs） 對妖精 （CTC） 的攻擊。形象生動地循解釋了 CTCs 與 NK 細胞之間的相互作用。
■ 移動的 "種子"
循環腫瘤細胞 CTC
1869 年，Ashworth 首次提出循環腫瘤細胞 （Circulating tumor cells, CTCs） 的概念，目前是指存在于外周血中的各類腫瘤細胞。血液循環是腫瘤從原發病灶向遠處器官擴散的主要途徑。CTC 就像一粒 “種子”，通過血液循環，經侵襲、內滲、循環、外滲和定殖5個步驟，最終發展成為惡性腫瘤 （圖 1）。
圖 1. 血液傳播過程中 CTC-血液相互作用示意圖
■ 發現及驗證
CTC 中新的免疫檢查點分子對 HLA-E: CD94-NKG2A
為研究 CTCs 的相關轉移機制，采集了胰腺導管腺癌患者的原發性腫瘤、肝轉移灶以及肝門靜脈 （hepatic portal vein, HPV） 中的血液進行活檢，并利用單細胞測序技術 （scRNA-seq） 等技術，分析其轉錄組學特征和基因表達差異 （圖 2A）。結果顯示，血液循環中觀察到 CTCs 和 NK 細胞之間存在主要相互作用，其中 HLA-E 和 CD94-NKG2 在 CTC 和 NK 細胞之間具有最強烈的免疫相互作用 （圖 2B）。
進一步的研究發現，大多數 NK 細胞都含有這種免疫抑制受體 NKG2A，且 CTC 中 HLA-E 的表達水平高于實體病變腫瘤細胞中的表達水平 （圖 2C-E）。因此，血液中 NKG2A 和 HLA-E 之間上調的相互作用可能是由 HLA-E 分子水平的增加驅動的。
圖 2. HLA-E: CD94-NKG2A 免疫檢查點分子對的發現
A: 機制研究方案；B: 不同來源腫瘤細胞與 NK 細胞間的免疫檢查點分子對；C-E: HLA-E 在不同來源腫瘤細胞上的表達。
隨后，為驗證 CTC 中 HLA-E 的免疫檢查點功能，在體外進行了 NK 細胞毒性實驗，在體內構建尾靜脈小鼠模型來模擬 CTC 介導的轉移，通過使用特異性抗體 Monalizumab 阻斷 NKG2A 或敲低 HLA-E 來中斷免疫檢查點。體內外分析表明，CTC 和 NK 細胞通過免疫檢查點分子對 HLA-E: CD94-NKG2A 相互作用。通過阻斷 NKG2A 或敲低 HLA-E 表達來破壞這種相互作用可增強 NK 介導的體外腫瘤細胞殺傷作用，并防止體內腫瘤轉移（圖 3）。
圖 3. HLA-E: CD94-NKG2A 的體內外功能驗證
A: 體外細胞毒性實驗；B: 體內尾靜脈模型中肺轉移情況。
■ 機制探究
CTC 通過參與血小板來源的 RGS18 上調免疫檢查點分子 HLA-E
那么 CTCs 是如何動員 HLA-E 的呢？研究人員評估了可能與 HLA-E 表達水平呈正相關的差異表達基因。觀察到 RGS18 并非在原發和轉移病灶的腫瘤細胞中表達，而是幾乎只在 CTC 中表達。眾所周知，CTC 通常被血小板覆蓋，而血小板是 RGS18 蛋白的主要來源。機制研究表明，血小板源性 RGS18 通過 AKT-GSK3b-CREB 信號通路促進 HLA-E 的表達，RGS18 過表達促進胰腺腫瘤肝轉移 （圖 4）。
圖 4. CTC 通過 HLA-E: CD94-NKG2A 逃避 NK 細胞的監視
機制探討：
1.當向血管內灌注 CTC 時，CTC 會粘附并攝取攜帶 RGS18 的血小板。2.RGS18 抑制宿主細胞中 p-AKT 的活化，進而抑制 GSK3β Ser9 的磷酸化而穩定 GSK3β 蛋白。
3.GSK3β 蛋白通過 CREB1的 Ser133 位點磷酸化促進 CREB1 的核轉位。
4.CREB1 與細胞核內 HLA-E 基因啟動子區 SXY 位點結合，上調 CTC 表面 HLA-E 表達和易位。
5.NK 細胞表面 HLA-E 與 NK 細胞表面的 CD94-NKG2A 相互作用，激活細胞內的磷酸酶 SHP1，抑制 NK 細胞的殺傷活性。
免疫檢查點阻斷（ICB），大放光彩
說了這么多，免疫檢查點這一 “香餑餑” 究竟有何用處呢？言至于此，便不得不提免疫檢查點阻斷 （Immune checkpoint blockade, ICB） 療法，指的是基于程序性死亡受體及其配體的免疫檢查點的阻斷療法，通過抑制二者的結合，釋放免疫抑制調節，恢復T淋巴細胞的腫瘤特異性細胞毒性，從而提高宿主免疫系統對腫瘤細胞的攻擊性[7,8]。ICB 已經為多種類型癌癥的治療帶來了翻天覆地的變化，在過去的這些年，針對 PD-1 和 CTLA-4，FDA 已批準了 9 種阻斷免疫檢查點的單克隆抗體藥物，包括 7 個 PD-1/PD-L1，2 個 CTLA-4 單抗，用于 20 多種適應癥，包括轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、肝細胞癌等
近年，一些新的免疫檢查點分子包括 TIM-3、VISTA 和 LAG-3 等也被引入研究。例如，許多臨床試驗 （如 NCT03470922） 評估了不同的阻斷 LAG-3 的方法聯合抗 PD-1 治療作為潛在的新型 ICBs，經過不懈努力，最終 Relatlimab 于 2022 年 3 月首次獲得美國 FDA 批準治療黑色素瘤，成為首款獲批上市的抗 LAG-3 抑制劑。
大家進一步了解了腫瘤免疫中 “響當當” 的免疫檢查點，并詳細介紹了新的免疫檢查點 -- HLA-E 及其相應機制。其次，基于免疫檢查的阻斷療法給腫瘤免疫之路帶來的曙光，針對經典免疫檢查點的藥物已獲批上市，多種新型免疫檢查點百花齊放，共同對抗腫瘤這個“大魔頭”。
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