大多數做過實驗的人都逃不掉這些:沒完沒了的實驗報告、復雜的實驗儀器、繁瑣的實驗數據處理、難以復制的實驗結果……可以說,這個“實驗”已經艱難了很長時間。
近年來,這些痛點已逐漸被克服。2019年,利物浦大學的一個研究團隊發明了人工智能機器人化學家,并于2022年初獨立發現了一種高活性催化劑,標志著實驗室的“智能”進入了一個新階段。把這個觀點帶回中國。同時,新冠肺炎疫情使大規模核酸檢測成為疫情防控的迫切需求,生物醫藥創新企業的大量涌現也使相關研發實驗需求顯著上升。正因如此,實驗室自動化這個“冷”行業正在迅速升溫。
資金投入的強度是行業火爆程度最直觀的反映。總結過去兩年投資實驗室自動化行業的機構,包括紅杉中國、高瓴創投、IDG、啟明創投、北極光創投、創新工廠、經緯中國、字節跳動、順為資本等明星風投和戰投,包括TMT基金、醫藥產業基金,以及CXO(藥明康德)、生化分析(珀金埃爾默)、自動化(博世)等行業龍頭;每個人都嗅到了機會。
一、新場景和舊技術的風口
通過對近兩年融資數據的統計,我們可以直觀地了解到,實驗室自動化已經成為一個“看得見”的出口。除了需求的上升,這也是投資者在創新藥物和器械領域“磕磕絆絆”后急于尋找出路的一次探索。總結為以下6點:①疫情是一個非常直接的“催化劑”。常規臨床診斷不僅需要更快、更準確的檢測結果,而且更加重視人員安全;病毒的高傳染性和致病性對樣品處理、檢測和儲存全過程的自動化提出了最直接的要求。生命科學領域的自動化需求再次得到驗證,相關人員對自動化的剛性需求不再可逆,隨著生命科學下游應用的快速發展,實驗室領域也面臨著巨大的挑戰,如藥物研究篩選、基因測序等熱門技術對海量實時數據和先進技術方法的需求日益增加。是國內以實驗室儀器為代表的生命科學支撐產業的一個換代窗口期。由于行業特點,生命科學支撐行業的客戶粘性較高,本土藥企長期依賴進口產品——但交貨期往往長達數月,部分產品甚至斷貨,再加上醫保談判和集中采購帶來的降價壓力。為了保證供應鏈的安全、穩定和低成本,上游產品的國內替代是必然趨勢,這種細分的軌道由于具有相當的跨學科性和較高的準入門檻,可以形成對技術或專利的壟斷。此外,它可以在早期產生相對穩定的現金流。在整個創投圈避險意識增強、極度渴望“創收”的當下,實驗室自動化成為“寵兒”。⑤鑒于工業、3C等行業自動化相對成熟,大家都渴望在新的垂直領域尋找機會落地。由于自動化水平低,產業天花板和附加值高,生命科學領域已成為雙方共同鎖定的新軌道。⑥增量方面,為提高對重大疫情的快速反應能力,中國迎來了生物安全P2、P3實驗室的建設熱潮,可能帶動數萬個大型實驗室的建設。對于實驗室自動化和智能化廠商來說,也蘊藏著巨大的商機。
實驗室自動化領域近兩年的投融資概覽(根據公開信息整理)
鎂伽科技繪制
實驗室自動化起源于臨床檢驗領域,1981年由日本提出。20世紀90年代,商業化的實驗室自動化系統進入勞動力稀缺的日本和歐美市場,并自此培養出日立、貝克曼、天燦等多個行業知名品牌;這些品牌設備緊隨其后進入中國市場,慢慢擴散開來,本土品牌也隨之崛起。工業的發展也伴隨著實驗室自動化的成熟演進,帶來了檢測通量的提高、場景的延伸、實驗閉環的逐步開啟、靈活性和易用性的提高、單位成本的逐步降低。目前,根據自動化程度和規模,實驗室自動化大致可分為四個層次:單模塊形式自動化、工作站形式自動化、流水線形式自動化、智能機器人形式。它們不是純粹全面的替代演化關系,而是基于成本需求、吞吐量需求、研究和臨床客戶需求匹配不同的產品形態。從功能上看,實驗室自動化作為一個整體從輔助人向替代人發展。
在國內,大部分實驗室自動化仍以單模塊形式存在;只有少數現場實驗室實施了工作站格式,集成有限。在國內市場,價格大多在百萬人民幣級別。客戶包括制藥公司、疾病控制中心、第三方檢測中心,代表公司有Thermofly、Beckman、Agilent、Tecan、Hamilton等。此外,還以裝配線的形式部分實施全實驗室自動化(TLA),通過導軌將相鄰的功能區域連接起來,實現整個系統統一的質量控制,有效減少實驗過程中的人為失誤和生物污染率。常見于實驗室,以生化免疫為主要重點。代表性企業有貝克曼、羅氏、西門子等,本土廠商安圖生物科技正面臨著與上述公司的激烈競爭。機器人的智能形態在國內尚處于早期發展階段,尚未形成大規模應用,與國內外沒有明顯差距。
最終,所有人的愿景都指向了一個無人的“智能實驗室”,研究人員只要利用這個平臺編程和表達自己的想法,就可以高效地完成這個系統。但這往往需要滿足多種要求:引入先進技術,如機械臂、機器視覺和人工智能決策模型;對實驗室和重點檢測設備進行最小限度的修改,實現系統級聯和閉環連接;取代人工重復性工作或人力無法企及的工作,讀取和判斷過程結果,自動試錯,過濾輸出最終結果。
目前,禮來制藥和英思智能都在這方面進行嘗試。據悉,禮來公司已累計投資超過3億美元,利用機器人云平臺提升生物能力,實現自動化化學合成周期;英思智能斥資數百萬美元,旨在將其經過驗證的人工智能平臺應用于機器人實驗室場景,通過“大腦(人工智能)”和“手(機器人)”的結合,進一步增強其自動化藥物發現的能力。
鎂伽實驗室自動化系統
目前,大多數創業公司都在機器人智能方向努力,如麥格納科技、匯祥科技等尚未達到規模化生產階段;另一種類型是在特定的小眾場景中開發自動化應用,如華大智能制造(分子診斷)、基礎生物(生物深度低溫保存)、Innoville(細胞培養)和根源科技(合成生物學);有的為TLA的國內替代品或完全開放的TLA系統,如安圖生物、邁瑞醫療、邁克生物,或賽諾米德、瑞之潔等;另一類是自動化軟件應用,如亮度智能和斑馬魚,主要解決無紙化實驗室場景的需求,并最終確保合規性和數據安全。
其中,第一類承載著大家對無人智能實驗室的期待——大部分還處于早期探索階段。如上所述,需求已經達到了前所未有的高度。再加上以“AI+機器人”為基礎的第三代自動化技術的廣泛探索,結合設備、LAS、LIS/LIMS,生命科學實驗室自動化成為大家在技術、場景、最終規模上競爭的又一競技場。
第二類發展主要是基于下游產業的快速發展。以分子診斷為例,是目前體外診斷領域技術要求最高、發展最快、最具挑戰性的一個分支。但由于高通量、高靈敏度和相對較低的單位成本等優勢,隨著PCR、NGS等技術的發展,其應用范圍迅速擴大,對上游服務提出了更高的要求。第三類利用了縣級醫療市場的發展和核酸檢測的常態化。COVID-19的爆發和連續性,繁重的檢測工作和耗時的檢測時間,實驗室存在假陽性(陰性)和可能的傳染性,使檢測實驗室自動化逐漸成為一個行業詞匯;此外,基層醫學實驗室市場的增長與縣級醫療集中化帶來的人力供給不匹配的矛盾,進一步推動了行業的發展。
據金宇醫學檢驗集團某區域實驗室負責人介紹,目前中國有1500條醫學檢驗實驗室自動化生產線,整體市場容量約7000條。現在,已安裝機器的數量正以每年300多臺的速度增長。此外,基層服務提供者通常對價格敏感,這給了當地制造商更大的機會。然而,這個市場競爭激烈,加上可預見的天花板,并沒有得到資本市場的廣泛關注,因此本文將不進行討論
二、當本土制造商突破時
嚴格來說,國內市場仍處于發展初期。產品形態如此之多,落地場景如此之多,我們應該在哪里找到突破口?必須滿足三個基本要求:首先,從目標出發,充分了解自動化的要求和結果;其次,技術可實現,工藝相對固定,滿足實施的前提;最后,系統/產品成熟可靠,有客戶付費,形成商業閉環。
結果導向:再現實驗結果,探索新機制
以結果為導向的方法,我們首先應該知道實驗室自動化的需求在哪里。如果我們提到工業自動化,關鍵是降低成本和提高效率,最終的結果是加工或組裝的產品。
相比之下,實驗室自動化的最終結果可分為兩類:第一,完成重復性動作以獲得準確的數據,主要用于測試實驗室;其次,通過設計的實驗流程獲取數據,探索和理解新的機制,或篩選目標化合物,這主要針對研發實驗室。
上述兩個過程所涉及的操作步驟和過程主要是為了再現實驗。目前,檢測場景的應用已經比較成熟,研發場景往往需要實驗數據來反饋和分析實驗步驟和實驗的具體細節,以優化實驗。從這個角度看,實驗室自動化不僅是動作執行層的操作,還包括樣品流、信息流、操作流。除了完成實驗儀器的操作外,還需要對實驗儀器產生的結果或實驗過程的數據結果進行整合和處理。
上述功能的實現一般需要滿足四個要求:AI引擎、移動平臺、多模態傳感器等,實現對實驗室的全面數據采集;通過中控系統連接第三方儀器,優化工作模式;通過視覺傳感器、機械傳感器等采集整個實驗過程數據,通過日常生活中無法觀察和分析的步驟,不斷優化實驗過程;引入AGV機器人,確保靈活性,連接物理上更分段的“獨立功能區”。實施前提:技術可以實現,面向過程。
對于測試實驗室的自動化探索,技術門檻略低。目前,行業應用規模較大或較為成熟,主要針對獨立檢測、標準項目臨床診斷、因疫情“翻倍”的核酸檢測。它們通常具有較大的市場規模,但這些領域中的大多數已成為競爭激烈的紅海。
對于研發實驗室的探索,企業家普遍反映上述技術分離并不難。難點在于如何將它們整合起來,實現全面自動化,并應對好生命科學場景的“復雜性”和“非標性”——這些都需要高度的靈活性和精確性,以及一些新興技術領域需求的上升。
典型的新技術包括基因組編輯技術和IPS細胞培養技術,它們將給人類的健康和生活帶來巨大的變化。在這個過程中,自動化和智能化將極大地促進行業的發展。以基因測序行業為例,目前自動化測序技術的流量比20年前增長了千萬倍以上,其發展速度遠遠超過半導體行業的摩爾定律。同樣,一些新興領域得以大規模應用的前提是,許多方面所涉及的自動化技術得到突破,使得以前困難的任務可以通過程序化、標準化的方法來解決。
如Alphafold2破解氨基酸序列預測蛋白質分子折疊問題、AI在晶體形態預測方面的進展、mRNA治療技術的大規模應用等,都將生物學問題轉化為計算問題;以及半導體技術的演進帶來的計算能力的突破,打開了從計算能力到腫瘤藥物研發的通道。如果這些分散的技術可以逐漸連接起來,整個生物制藥系統的大量試錯行為可以轉化為機器的重復工作。
以大分子藥物的自動化開發為例,目前,深度學習對蛋白質結構預測的改進效果顯著,可以準確預測大多數蛋白質在三維空間中的近似形狀,幫助生物技術專家識別和生產蛋白質,從而使大分子創新藥物的研發變得可預測和可編程。改善藥物研發的整體流程。然而,大多數細分方向仍處于早期探索階段,實際實施案例較少。
商業化:尋找買家,形成標桿案例
在技術實現和應用之后,尋找基準客戶是連接業務循環的最后一步。理想豐滿,現實消瘦。由于整體實驗室自動化建設成本較高(以進口為主),有需求和支付能力的客戶主要集中在大型CRO、CDMO公司、制藥公司,以及大型醫院的實驗室和第三方醫學實驗室,以及部分政府支付的標桿實驗室項目。但這些消費者通常對本土品牌缺乏興趣。
某生物制藥CDMO公司創新生物制藥研發與制藥中心IT部門負責人告訴我們,“目前,由于國產機器人的設計存在很多盲點,除了國產替代品和更便宜的,沒有其他理由使用它們,更何況大型工廠也不差錢。”遺憾的是,他也表示:“如果不涉及核心GMP部分(一些精度要求較高的設備),應該本地化,逐步滲透。
據說,在一些非高端技術領域,中國品牌優勢明顯,如自動移液工作站、生物樣品儲存、檢測探頭等,不僅價格便宜很多,而且實用性強;然而,在一些高端自動化設備方面,涉及生物、計算機科學、醫學、機械工業等多個領域的專利和技術。部分上游零部件尚未國產化,國產品牌處于被“卡住”的狀態。未來,他們可能會在供應鏈上面臨挑戰,這將成為國內品牌突破的重要關卡。
此外,生產線從研發階段走向實驗室應用的一個必要條件是生產線的標準化和可復制性。但在生命科學實驗室自動化領域,客戶偏小、分散、不成熟。“非標、小批量、多品種”和“無需求”成為行業的“通病”。一家初創公司不情愿地表示,一位客戶曾經直言不諱地說:“我不知道自己的需求是什么。你的團隊應該先留在現場,和各個部門、各個環節的人聊天,幫助我們轉型。
為此,本土實驗室自動化廠商往往扮演客戶解決方案規劃和行業領導者的角色,需要通過標桿客戶/案例打磨自己的產品,為后續的大規模應用做準備。一個典型的例子是麥格納科技建設的鯤鵬實驗室,通過探索生命科學的前沿研究,逐步積累標桿客戶。當被問及為什么他們需要建立自己的實驗室時,麥格納科技首席執行官黃玉清說:“建立這樣一個實驗室需要大 量的投資和運營難度。與客戶合作所需的周期太長,所以最好自己做。
匯祥科技正與AI制藥公司英思智能合作,打造智能機器人藥物研發實驗室,探索無人場景下的全自動應用。據悉,目前已有6家同類型企業前來競標該訂單,不少業內人士評價稱:“即使不得不虧本接單,前期的投入也是值得的。”
至于什么是真正的好產品,也有一個基本的共識:生產線可以賺錢,模式可以復制,“別人還做不到”(IP),在后續成本降低、部署周期縮短后,可以擴展到其他類型的客戶,改變市場格局。在這方面,一個典型的案例是諾和致遠開發的獵鷹系列小型柔性智能配送系統。
三、值得投資嗎?
早期商業化的困難是每個創業者必須面對的挑戰,投資者也在押注“智能生命科學實驗室”的未來。那它什么時候會來?
在未來5-10年內集中暴發
張科領易創投管理合伙人劉偉表示,與CRO行業類似,這一行業的發展將分為三個周期:第一波,行業從無到有,“公司會專門做這個”,就像近年來,專注于機器人智能產品的宣健科技、本耀科技等公司相繼涌現;在第二次浪潮中,一批公司開始愿意支付,不斷調整試錯,一些公司在此過程中發展壯大,導致市場洗牌;最后,明確第一批企業的需求,解決通用性問題,然后為快速復制提供標準產品。
第一波浪潮才剛剛開始,機會也是最大的。未來5-10年,將是一個加速甚至集中爆發的階段,屆時市場將出現具有普適性、高性價比、自主知識產權的產品。而且,對于投資者來說,生物制藥行業的上游估值也是比較合理的,這是時代給予的一個投資主題。
基于未來公司的實際業務屬性,創新工場合伙人楊曉龍指出,估值可以基于幾個行業:第一,如果能夠成為一家以勞動為導向的公司,估值可以與明康藥業等CRO公司相比較;其次,它可以產生生物結果,例如具有相應資產價值的特定藥物或化合物,并且可以為標準制藥公司估值,通常使用貼現現金流量的方法;第三,自動化設備可以參照Beckman、PE、Agilent等海外上市公司進行估值。但他也強調,由于這是一個高度交叉的領域,可以綜合參考上述三個行業進行估值,可以產生一定的優勢溢價,與行業的發展潛力相匹配。
“好目標”的出現
投資市場的好標的是什么?楊曉龍認為,系統要么是由超臨界組件驅動,要么是被培養成一個“大腦”——一個具有人類判斷能力的系統,可以概括為三個要素:“瓶頸”點、自主知識產權、特殊結構。
從產業鏈來看,與其他行業一樣,下游客戶普遍追求高性價比和“以用戶為中心”的解決方案,跨國大型工廠普遍難以滿足需求,這給本土廠商留下了機會。但這種模式的缺點是難以模塊化和標準化——這是利基市場與藍海市場最大的差距,市場估值往往低于標準產品。對于自動化開發人員來說,實現平衡的關鍵是將針對具體項目開發的協議逐步優化為標準模塊,通過標準化模塊的組裝來滿足定制需求,從根本上降低研發成本。
至于落地形式,當被問及是選擇軟件還是硬件時,大多數企業家、投資者甚至客戶都選擇硬件還是軟件硬件集成。通用場景借鑒國外成功經驗,達索BIOVIA(小分子藥物)、Benchling(大分子藥物)等公司已通過自主開發的軟件進入實驗室數據記錄市場。后者估值60億美元,也可以通過輕資產軟件系統形成商業壁壘。但業內人士普遍認為,基礎設施是生命應用科學的入口,設備是形成數據的載體;單純依靠軟件工具很難拓展市場,尤其是在國內市場。
一些投資者告訴我們,標桿管理很有價值,因為它已經從一種差異化的數字工具演變為科學界和工業界數十萬專業人士的溝通工具。它會積累越來越多的模板和數據庫,“這是非常有價值的”;然而,在中國,制造這樣的工具可能極其困難。我們不僅要在價格、服務和客戶關系上競爭,而且第一方也習慣于定制。大多數制造商可能還沒有進入PLG(產品驅動增長)模式。
可見的障礙
這種業態的障礙主要體現在技術與團隊、客戶口碑、行業認知與積累等多個方面。首先,實驗室自動化也被視為生命科學的支撐產業,涉及生物、化學、材料、電子、機械等諸多專業領域。各個子行業的產品也經常需要在多個學科中交叉應用。開發制造成熟的產品通常需要復合材料團隊長期的技術積累。其次,存在客戶選擇慣性。一般來說,下游客戶在產品選擇上非常謹慎,傾向于購買品牌認知度高、市場美譽度好的工具產品。一旦確定了供應商,就很難替代他們。最后,從長遠來看,真正穩定的護城河,除了“技術壁壘”之外,還來自于行業意識、成本優勢、產品矩陣。這就要求企業扎根場景,不斷積累數據打磨產品,快速啟動生產,有機會實現成本優勢;此外,為了抵御下游客戶的周期性風險,公司還應該選擇正確的軌道,不斷完善產品矩陣。
隨著中國進入ICH,我們需要從全球的角度來看待這個行業,“為什么是中國”也成為了一個重要的話題——在市場化程度更高的全球市場中,能夠充分發揮中國智能制造基礎設施優勢的領域將以更快的速度崛起,這其中就包括實驗室自動化。在全球市場的培育下,未來實驗室智能化也將更快成為現實。
匯光生物,是一家實驗室產品,醫療器械和科研技術服務為一體的綜合服務商,致力于生命科學和臨床醫療領域前沿技術的引進與推廣,主要提供以免疫學和基因技術為特色的服務解決方案。匯光生物始終以為客戶解決困難為努力目標,堅持不斷提高服務質量,提供科學技術,助力生命科學和醫療衛生事業的蓬勃發展。
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