奧密克戎各流行毒株分析及 XBB.1.5 傳播力解讀
自 Omicron 在 2021 年底 11 月出現以來，已然成為病毒主流，并產生了一系列亞變種，引發了全球感染浪潮，它們數量眾多，因此被稱為蜂群 swarm，或 “variant soup (變種湯)” (圖 1a)[1]，Omicron 的變種正在迅速傳播到世界各地，與罪魁禍首的原始奧密克戎毒株相比，這些變種在病毒刺突蛋白的一個被稱為受體結合域的關鍵區域有許多突變 (該區域是感染細胞所必需)，突變的增加可能會使這些毒株比原始毒株更難識別 (這也使其成為”隱形毒株‘’)，它們究竟是 “何方神圣”。
近期在 Cell Host & Microbes 期刊上發表了一篇題為 Enhanced Neutralization Resistance of SARS-CoV-2 Omicron Subvariants BQ.1，BQ.1.1，BA.4.6，BF.7 and BA.2.7 的研究[2]。Omicron 變種主要有三種譜系 (BA.1、BA.2 和 BA.3[3]) 。該研究表明 BA.4.6、B7、BQ.1、BQ.1.1 和 BA.2.75.2 Omicron 亞變種均來源于 BA.2 譜系，研究表明所有新的亞變種都增強了中和抗性 (尤其是 N460K 和 K444T突變驅動的 BQ.1 和 BQ.1.1 亞變種，以及主要由 F486S 突變驅動的 BA.2.75.2 亞變種)，更善于避開疫苗和感染產生的中和抗體。
并且作者團隊研究認為，BA.2.75 中存在的 N460K 突變可能增強 ACE2 相互作用。
圖 1. SARS-CoV-2 變種的演化
目前我國流行的新冠病毒優勢毒株仍是 BA.5.2 和 BF.7[1]，但近期毒株 XBB 卻一度成為年前熱議話題，更是引發了大家對于重復感染的擔憂。XBB 和 XBB-1 由 BA.2 系的 BJ.1 和 BA.2.75 重組而成，這兩個亞系不斷進化和多樣化，穗突變的復雜性也在不斷增加 (圖 2a)。在 BA.2 的基礎上，XBB 的 S 蛋白中有 14 個新突變 (在 n 端結構域 NTD 中有 5 個，在受體結合結構域 RBD 中有 9 個)，XBB.1 還另外具有 G252V 突變 (圖 2b)。
圖 2. SARS-CoV-2 變種 XBB 的演化和突變位點
a. 病毒演化體系[1]；b. Omicron 亞變種 XBB 和 XBB.1 的突變位點[2]；c. 病毒受體親和力 的 KD 數值[2]
至于 XBB.1.5，與 XBB.1 相比，攜帶了額外的 Ser486Pro 突變，也顯示出明顯的生長優勢比 (已經迅速成為美國的主要毒株) (圖 3a)。XBB.1.5 RBD 的 hACE2 結合的KD 為 3.4 nM，與 BA.2.75 (KD=1.8 nM)相當，遠強于XBB.1 (KD=19 nM) 和BQ.1.1 (KD=8.1 nM) (圖 3b-d)。XBB.1.5 與 hACE2 的強親和力可能會使其獲得額外的免疫逃逸突變，但情況究竟如何？
圖 3. XBB1.5 的逃逸[4]
a. 與 BQ.1.1 譜系和其他 XBB 子系相比，XBB.1.5 顯示出增長優勢。b-d. SARS-CoV-2 BQ.1.1、XBB/XBB.1 和 XBB.1.5 RBD 的 hACE2 結合親和力.
在 Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion 的最新文章中，曹云龍研究團隊使用水皰性口炎病毒(VSV) 為基礎的假病毒中和試驗進行評估 (實驗中的血漿源于接種過三針CoronaVac疫苗后突破性感染 (BTI) BA.1、BA.5 或 BF.7毒株的康復者，以及一組接受了至少兩次BNT162b2 或 mRNA-1273 的 BA.5 毒株 BTI 康復者)。如圖 4a 所示 (綠色框出)，以突破性感染 BA.5 康復者血漿組為例，接種過三針 CoronaVac 疫苗組中 XBB.1.5 的NT50 減少了 39 倍 (XBB.1 的 NT50 減少了44 倍)，接種過 2 針 mRNA 疫苗組中XBB.1.5 的 NT50 減少了 40 倍（XBB.1 的 NT50 減少了 50 倍)。這表明 XBB.1.5 的體液免疫逃逸能力依然很強，實際上與 XBB.1 相當 (甚至略弱)。
a. 假病毒中和實驗；b. 中和抗體對假病毒抑制的 IC50 數值
XBB.1 和 XBB.1.5 對治療性單克隆抗體表現出類似的逃避 (圖 4b)，Evusheld 和 Bebtelovimab 均不能中和 XBB.1 和 XBB.1.5 假病毒，但 SA55 仍然對 XBB.1.5 有效。
那么二次感染新冠其他變異株的可能性大么？發表于Nature Medicine 的研究 Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection” 的研究表明獲得免疫 (感染或單次疫苗接種) 的康復者的中和抗體可以預測有癥狀感染的病情嚴重程度[5]。
作者團隊進行了對免疫接種后 250 天中和滴度衰減的建模預測，獲得免疫 (感染或單次疫苗接種) 后 250 天血清中和滴度會顯著衰減 (不過這種衰減并非線性的，這也與疫苗最初的效力有關，比如圖 5a，初始效力為 95% 的疫苗在 250 天時預計仍能保持 77% 的效力，但初始效力為 70% 的疫苗在 250 天后預計將降至 33%)，從而預防重復感染的保護力下降，但對預防重癥 COVID-19 效果則很持久 (圖 5a-b)，體內抗體中和活性達到康復者血清中和活性的 3%，即對重度感染癥就有 50% 以上保護作用。
這樣看下來，雖有感染風險，但是有了免疫力 (接種過疫苗或者感染過新冠) 的我們，重癥或者短期內重復感染的可能性很小。但是加強防護依然很重要！
圖 5. 疫苗對重癥的預防[4]
關于防護與適量運動
做好個人防護，根據小 M 的“楊過”經驗，切忌過分囂張，心中認為自己便是不會中招的天選之人，不戴口罩，輕視防護，大搖大擺出入各種陽圈，宣言奧密克戎不過如此，十有八九便是要中招
。
那么到底要不要運動？陽了請躺平，一定要做好充分的休息！！！陽康視情況而動，在癥狀徹底消失至少7天以后，才可以逐漸恢復，但是一定要按照逐級漸進，下面的研究論文[6]，為陽康者的運動恢復給出了科學建議 (圖 6)，可供參考。
好了，小 M 就說到這里了，預祝大家過個幸福快樂年！
風險分層，排除提示心肌炎或急性后 COVID-19 的特征，并在無癥狀 7 天后分階段恢復體力活動。
參考文獻
1. Nature News. COVID ‘variant soup’ is making winter surges hard to predict. Descendants of Omicron are proliferating worldwide - and the same mutations are coming up again and again.
2. Panke Qu, et al. Enhanced neutralization resistance of SARS-CoV-2 Omicron subvariants BQ.1, BQ.1.1, BA.4.6, BF.7, and BA.2.75.2. Cell Host Microbe. 2022 Nov 22;31(1):9-17.e3.
4. Can Yue, et al. Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion. bioRxiv 2023.01.03.5224277
5. David S Khoury, Deborah Cromer, et al.Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2021 Jul;27(7):1205-1211.
6. David Salman, Dane Vishnubala, et al. Returning to physical activity after covid-19.BMJ. 2021 Jan 8;372:m4721.
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