EZH2 是一個甲基化轉移酶，由于其在人類腫瘤中存在廣泛的突變和失調，成為表觀遺傳學領域倍受關注的抗腫瘤靶點。目前的科研成果顯示 EZH2 的抑制劑僅對一小部分有 EZH2 突變的血液腫瘤，比如彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤具有很好的治療作用 ^[1-2]。與血液系統不同的是，在大部分實體腫瘤中，則是野生型的 EZH2 過表達表現出與突變型的 EZH2 相似的 DNA 甲基化功能。中國科學家揭示了這一現象的發生機制，其科研成果發表在 9 月份的國際 TOP 雜志 Cell 上^[3]。

為了了解不同腫瘤對 EZH2 抑制劑的敏感程度，該科研團隊利用 EPZ-6438 和 GSK126 兩個 EZH2 抑制劑處理了83 種不同類型的腫瘤細胞系，并對其表觀遺傳學變化進行系統分析。分析結果發現，不同腫瘤細胞系對 EZH2 抑制劑的敏感性與組蛋白 H3K27 的乙酰化相關（圖1）。

     圖1. EPZ-6438 敏感性與 H3K27ac 相關性

已知 H3K27 甲基化（H3K27me）和 H3K27 乙酰化（H3K27ac）在調節基因轉錄方面具有相反的作用。從 H3K27me 轉變為 H3K27ac 可能預示著基因轉錄從沉默狀態轉變為激活狀態。然而在此之前，H3K27me 和 H3K27ac 的相互轉化機制研究得并不清楚。已有研究成果顯示，H3K27ac 是由 p300/CBP 復合體催化發生的。在本文中，通過 RNAi 的方式，研究人員發現 H3K27ac 的上調表達是由 p300 驅動的。但是，在耐受型和敏感型的腫瘤細胞系中 p300 的表達量確實一致的，因此 p300 調節 H3K27 乙酰化的機制仍需進一步闡明。本文研究人員進一步的研究發現，MLL1 作為 p300/CBP 復合體的結合因子，在 H3K27ac 中起決定作用（圖2）。

圖2. MLL1 與 p300/CPB 結合，調節 H3K27ac

在之后研究同時抑制 EZH2 和 BRD4 聯合用藥的過程中，研究人員還發現，在一些腫瘤細胞系中，H3K27 乙酰化的抑制會導致 MAPK 信號通路的反饋性激活，從而導致 Erk 磷酸化水平下降。而 EZH2 和 BRD4 的聯合用藥不敏感的腫瘤細胞系中 Erk 磷酸化水平則升高。這表明，H3K27 乙酰化水平的抑制依賴 MAPK 信號通路的激活。基于上述研究成果，研究人員提出了基于靶向 EZH2 的腫瘤個性化聯合用藥方案（圖3），并用小鼠模型證實了該方案的有效性。

     圖3. 靶向 EZH2 個性化治療方案示意圖                 

小M 的小思考：

       腫瘤異質性是指同一種惡性腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內不同部位腫瘤細胞間從基因型到表型上存在的差異，是惡性腫瘤的特征之一。不同腫瘤細胞表現出免疫特性、生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預后等表型方面的差異。表觀遺傳主要包括組蛋白的甲基化、乙酰化修飾和 DNA 的甲基化修飾。表觀遺傳可以發生于所有癌癥中，研究表觀遺傳學為腫瘤的個性化治療具有重大意義。

參考文獻

[1] Kurmasheva RT，et al. Initialtesting (stage 1) of tazemetostat (EPZ-6438), a novel EZH2 inhibitor, by thePediatric Preclinical Testing Program. Pediatr Blood Cancer. 2017Mar;64(3).

[2] Lee W, et al. PRC2 is recurrently inactivated through EED or SUZ12 loss inmalignant peripheral nerve sheath tumors. Nat Genet. 2014 Nov;46(11):1227-32.

[3] Huang X, et al. Targeting Epigenetic Crosstalkas a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors. Cell. 2018 Sep20;175(1):186-199.e19.

相關產品

GSK126：

選擇性 EZH2 甲基轉移酶抑制劑。

EPZ-6438：

EZH2 甲基轉移酶抑制劑。

EBI-2511：

具有口服活性的、EZH2 的有效抑制劑，其在 Pfeffiera 細胞中的 IC₅₀ 值為 6 nM；

(+)-JQ1 PA：

BET 抑制劑 JQ1 的衍生物。

JQ-35, (S)-：

BET 家族的抑制劑，有著潛在的抗腫瘤活性。