癌癥是嚴重威脅人們生活質量和生命安全的重大疾病之一。近年來，隨著藥物發現的手段不斷進步，科學家發現并設計了許多臨床療效好并且毒副作用小的新型候選分子，為腫瘤患者帶來了治療的新希望。

 

AACR 會議是全球規模最大的癌癥研究會議之一，匯聚了來自世界各地的腫瘤學研究與臨床進展。2022 年 AACR 會議于 4 月 8 日至 4 月 13 日在線上正式召開。

關于小分子抗腫瘤治療，有哪些新分子已經取得了重大進展？本文做了下面梳理

 

 

CFT8634 是具有口服活性的 BRD9 蛋白降解劑，該分子的抑制活性水平達到納摩爾 (DC₅₀=3 nM)。該藥物已被 FDA 授予治療滑膜肉瘤的孤兒藥資格。

 

CFT8634 正在準備進入臨床 I 期研究階段，適應癥為滑膜肉瘤 (屬于一種惡性程度很高的軟組織肉瘤)。此外，CFT8634 還可以用于依賴 BRD9 的相關疾病如其他實體瘤的治療研究。

 

 

圖 1. CFT8634 的化學結構^[1]

 

CFT7455 是一款口服有效的選擇性 IKZF1/3 蛋白降解劑，該分子的抑制活性水平達到皮摩爾。該藥物被 FDA 授予治療多發性骨髓瘤的孤兒藥資格。

 

CFT7455 目前正處于臨床 I/ II 期研究階段，適應癥為復發/難治性多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。另外，CFT7455 還可以用于 IKZF1/3 蛋白介導的相關疾病的治療研究。

 

 

圖 2. CFT7455 的化學結構^[2]

 

EZM0414 是一種具有口服活性的 SETD2 組蛋白甲基轉移酶 (HMT) 抑制劑。該藥物被 FDA 授予治療復發或難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 的快速通道資格。

正在準備進入臨床 I 期研究階段，適應癥為復發性或難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。此外，EZM0414 還可以用于復發/難治性多發性骨髓瘤的治療研究。

 

 

圖 3. EZM0414 的化學結構^[3]

 

GDC-6036 是一款口服有效的 KRAS G12C 共價抑制劑，GDC-6036 通過與失活狀態的 KRAS G12C 結合，將 KRAS 鎖定在失活狀態。該分子的細胞抑制活性水平達到皮摩爾級別。

 

目前正處于臨床 I 期研究階段，適應癥為非小細胞肺癌和結直腸癌 (KRAS 突變型肺癌耐藥性探索，從想法到結論需要幾步？)。此外，GDC-6036 還可以用于 KRAS G12C 突變介導的進展性實體瘤的治療研究。

 

 

圖 4. GDC-6036的 化學結構^[4]

 

MRTX0902 是一款有效的 SOS1 抑制劑，該分子通過抑制 SOS1，可以讓 KRAS 更長時間處于失活狀態。目前正處于支持 IND 申請的臨床前研究階段，適應癥為 KRAS 突變驅動的癌癥。此外，MRTX0902 主要用于治療對 KRAS 活性的抑制有反應的疾病 (特別是癌癥) 的聯合用藥研究。

 

 

圖 5. MRTX0902 的化學結構^[5]

 

FHD-286 是一款新型的 ATP 酶抑制劑 (一種口服有效的 BAF 復合物抑制劑)，目前正處于臨床 I 期研究階段，適應癥為葡萄膜黑素瘤 (成人中常見的一種眼內原發性惡性腫瘤，目前缺乏有效的治療手段)。此外，FHD-286 還可以用于 BAF 相關疾病如急性髓系白血病的研究。

 

圖 6. FHD-286 的化學結構^[6]

 

ABBV-CLS-484 是一種蛋白酪氨酸磷酸酶非受體類型 2 (PTPN2) 和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體類型 1 (PTPN1) 抑制劑。該分子的抑制活性水平達到亞納摩爾。目前正處于臨床 I 期研究階段，適應癥為實體瘤。另外，ABBV-CLS-484 還可以用于 PTPN2/ PTPN1 相關疾病例如代謝疾病的治療研究。

 

 

圖 7. ABBV-CLS-484 的化學結構^[7]

 

BAY2666605是一款分子膠 (干貨丨藥界新寵—— LYTAC 與靶向蛋白降解技術)，可以有效誘導磷酸二酯酶 3 (PDE3) 和 Schlafen 家族成員12 (SLFN12) 復合物形成。

 

BAY2666605 目前正處于臨床 I 期研究階段，適應癥為轉移性黑色素瘤。此外，BAY2666605 還可以用于包括膠質母細胞瘤、卵巢癌、宮頸癌、肉瘤或血癌(如急性髓系白血病)的治療研究。

 

圖 8. BAY2666605 的化學結構^[8]

 

NPX800是一款新型口服有效的熱休克因子 1 (HSF1) 抑制劑。目前正處于臨床 I 期研究招募階段，適應癥為癌癥。此外，NPX800 還可以用于自身免疫性疾病、病毒感染和其他 HSF1 介導的疾病研究。

 

 

圖 9. NPX800 的化學結構^[9]

 

10、KSQ-4279 (USP1 抑制劑) 

KSQ-4279 是一款新型口服有效的泛素特異性肽酶 1 (USP1) 別構抑制劑，該分子的活性水平 K_i 值達到 1.2 nM。目前正處于臨床 I 期研究階段，適應癥為腫瘤。此外，KSQ-4279 主要用于治療對 USP1 或 PARP 活性的抑制有反應的疾病 (特別是癌癥) 的聯合用藥研究。

 

 

圖 10. KSQ-4279的化學結構^[10]

 

總結 

癌癥一直是嚴重威脅人類生活質量和健康安全的重大疾病。隨著腫瘤學機制的深入研究，同時藥物發現的手段也不斷進步，科學家發現并設計了許多臨床療效好并且毒副作用小的新型候選分子，為腫瘤患者帶來了治愈的新希望。我們相信，根據腫瘤發生機制的新見解，不斷提出新的化學治療策略，攻克癌癥指日可待。

 

 

參考文獻
1. Nasveschuk, Christopher G. et al. Preparation of 3-substituted piperidine-2,6-dione compounds as targeted BRD9 degraders. WO2021178920 A1. 

2. Proia, David. et al. Advantageous therapies comprising substituted 2-oxobenzo[cd]indol-1(2H)-yl)piperidine-2,6-diones for disorders mediated by Ikaros or Aiolos. WO2022032132 A1.
3.Chttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05121103?term=NCT05121103&draw=2&rank=1 
4. Malhotra, Sushant. et al. Quinazoline derivatives as Ras protein inhibitors and their preparation. WO2020097537 A2.
5. Marx, Matthew Arnold. et al. Preparation of phthalazinamine derivatives and analogs for use as SOS1 inhibitors. WO2021127429 A1
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7. Proia, David. et al. Advantageous therapies comprising substituted 2-oxobenzo[cd]indol-1(2H)-yl)piperidine-2,6-diones for disorders mediated by Ikaros or Aiolos. WO2022032132 A1.
8. Malhotra, Sushant. et al. Quinazoline derivatives as Ras protein inhibitors and their preparation. WO2020097537 A2.
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