Molecular Cancer（IF: 41）| 血清外泌體miRNA在T1期結直腸癌中精準鑒別淋巴結轉移

T1期結直腸癌患者中黏膜下浸潤深度>1000μm、淋巴血管浸潤陽性、腫瘤分化差和高腫瘤出芽等級被認為是淋巴結轉移 (LNM) 的關鍵危險因素，任何在內窺鏡切除標本中表現出一種或多種這些危險因素的患者都建議進行額外手術治療。然而當前這些用于LNM風險分級的病理因素陽性預測值 (PPV) 較低。術后切除標本檢查證明了根據當前的病理特征被視為高風險患者中只有約10-15% 的患者出現了LNM。很多研究也強調目前根治性手術導致多達70% 的T1期結直腸癌患者過度治療。因此，當務之急是開發更準確的生物標志物以便于可靠地識別真正高危的 LNM 陽性患者，并使大多數患者免于接受內窺鏡切除術的治療。

近期，Molecular Cancer雜志發表了一項鑒別T1期結直腸癌中淋巴結轉移的新型生物標志物的回顧性研究¹。研究人員構建了一種全新的評估淋巴結轉移的風險分級模型，相比僅僅依靠傳統的病理特征的風險評估方法，全新的風險分級模型在不遺漏任何真正的LNM陽性患者的同時，可以將LNM的假陽性率降低76%。這在減少這種惡性腫瘤的過度治療負擔方面可能具有重要的臨床變革性。

這種全新的風險分級模型包含了血清外泌體miRNA、血清游離miRNA以及病理特征因素。在發現階段，總共分析了58名LNM陽性（LNP）和51名LNM陰性（LNN）的患者血清。研究人員首先比對了血清外泌體中和游離的4種相同miRNA(miR-181b, miR-193b, miR-195,miR-411)在診斷T1期CRC患者是否淋巴結轉移的效果，結果發現單獨的每個外泌體miRNA的診斷效果要優于游離的miRNA：miR-181b (AUC; 0.64 vs. 0.70), miR- 193b (AUC; 0.61 vs. 0.69), miR-195 (AUC; 0.77 vs. 0.79), and miR-411 (AUC; 0.63 vs. 0.80)。邏輯回歸構建的聯合診斷模型也是相似的結果（圖1），這也提醒我們在其他疾病中是否也存在類似的情況。最后整合外泌體中和游離的miRNA診斷模型顯示了更高的診斷效能（圖1），并且在一個獨立的包含142名CRC患者的驗證隊列中，聯合診斷模型也體現出了優異的診斷效果（AUC; 0.84）。

圖1 血清外泌體和游離miRNA診斷T1CRC患者淋巴結轉移

隨后研究人員將淋巴浸潤，腫瘤出芽分級，血管浸潤，腫瘤大小等病理因素納入到上述的聯合診斷模型中，構建了全新的風險分級模型（Risk-stratification mode），并且相比其他診斷模型，在驗證隊列中這個風險分級模型具有最高的診斷效能（圖2）。研究人員利用決策曲線分析了全新的風險分級模型和當前僅靠病理因素診斷下手術對患者的收益效果（圖2），結果顯示了僅靠當前的病理因素，所有病人都需要根治性手術，但是依據這種全新的風險分級模型手術只對真正LNM陽性的患者具有凈收益，因此這個風險分級模型在鑒別真正高危的 LNM 陽性患者上具有重要的臨產價值。

圖2 構建全新的風險分級模型

根據目前的指南，驗證隊列中 92% 的患者接受了不必要的手術（圖3）。相比之下，優化的風險分級模型顯著降低了76%患者的根治性手術頻率，同時遺漏了不到1% 的 LNM陽性患者（圖3）. 此外風險分級模型中高�；颊叩腖NP陽性百分比要比現行指南高出4倍。這種全新的風險分級模型可以穩健的識別真正患有 LNM 并需要根治性手術的 T1 CRC 患者，避免過度治療并降低與此類手術相關的醫療保健成本。

圖3 對比當前指南和風險分級模型（HR: high risk; LR: low risk）

單一的生物標志物在臨床診斷效能上非常有限，聯合性的標志物已經成為當前研究的趨勢。大量的研究已經表明了外泌體在疾病診斷上具有相當的優勢，例如本研究中發現的外泌體miRNA標志物要優于游離miRNA。目前很多臨床指標的診斷效果欠佳，外泌體是一個很好的輔助工具，借助組學技術進行外泌體標志物的開發，聯合其他病理特征、影像學指標及不同類型的生物標志物構建聯合模型勢必成為全新的研究模式。

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