隨著生活條件的改善，肥胖逐漸成為一種全球流行病。肥胖與脂肪的堆積過多有關，這不僅對身心健康具有重大的影響，還會增加多種合并癥的風險，包括代謝綜合征、糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病和癌癥等^[1]。
眾所周知，肥胖發展的根本原因是營養過剩的情況下能量攝入和消耗的不平衡。減肥不外乎“管住嘴，邁開腿”，講究一個熱量赤字。然而，鍛煉太累，難以堅持，節食又傷胃。有沒有不用運動，又不影響健康的兩全其美之法呢？
最近，美國西北大學范伯格醫學院的 Joseph Bass 團隊在 Science  雜志上發表了最新研究 Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis 。該研究揭示了一種限時進食法 (time-restricted feeding, TRF)，即只在生物鐘的活動期進食 (如小鼠的活動期為夜間，人類的為白天)，脂肪組織就會通過增加產熱控制體重的增加^[2]。研究表明，在小鼠上進行限時進食法幾乎沒有副作用，合理減重的同時，還可改善機體代謝健康，延長壽命^[3,4]。

 
那么，作者團隊是如何研究的呢？原理是什么？
   

■ 進食節律紊亂會導致的肥胖，與熱量消耗減少有關

研究者們發現，僅在白天 (非活動期) 喂食的小鼠體重往往增加得更快。為了探究這種進食節律與體重增加的關系，研究者們將幼年小鼠分為三組 (圖 1a)：全天任意時間、僅白天 (非活動期) 和僅夜間 (活動期) 的等量高脂喂食 (HFD)，并將小鼠置于熱中性環境中 (30℃，這個溫度被定義為小鼠用于維持體溫所消耗的能量最小的溫度)，以便于探究進食誘導的能量消耗對體重增加的影響。

喂食一周后，研究者們發現，與只在夜間 (活動期) 喂食 HFD 的小鼠相比，只在白天 (非活動期) 喂食的小鼠體重顯著增加 (圖 1a)，并且出現呼吸交換比節律 (RER) 的改變 (圖 1b) (RER: 代謝產生的 CO₂ 與 O₂ 攝入量的比率)。以體重作為協變量的能量消耗分析顯示，只在夜間 (活動期) 進食的小鼠的總能量消耗與體重比的斜率高于只在白天 (非活動期) 進食的小鼠 (圖 1c)，即在同一體重下夜間進食組小鼠的總能量消耗更大。

這表明，在夜間 (活動期) 喂食的小鼠體重正常，而在白天 (非活動期) 喂食會導致小鼠的肥胖，部分原因是進食誘導的能量消耗減少。

 

圖 1. 進食節律紊亂通過減少能量消耗導致肥胖^[2]

a. 實驗設計，喂食分組：任意時間，限制在白天期（ZT_0-12）或限制在夜間期（ZT_12-24)。b. 在 HFD 喂食的第 0 天和第 7 天，三個分組的小鼠體重 (n = 5)。c. 呼吸交換比節律（RER）的變化。d. 在 HFD 第 7 天，24 小時內總能量消耗 (EE) 與體重的比值；每個點代表一只小鼠。

 

 

■ Zfp423 基因敲除可增加脂肪細胞產熱，進而抵抗肥胖 

為了確定提高脂肪細胞的產熱是否可以緩解體重增加，并抵抗錯誤節律進食導致的肥胖，研究者們使用了脂肪細胞鋅指蛋白 423 (Zinc finger protein 423，Zfp423) 基因敲除小鼠 (Zfp423-KO) (圖 2a)，該基因的敲除能導致產熱增強。他們將 Zfp423-KO 小鼠置于產熱激活最強的溫度 (22-25℃) 下進行限時喂食 (TRF)。
與對照組相比，脂肪細胞特異性 Zfp423-KO 的小鼠，即使在白天 (非活動期) 喂食 HFD，體重的增加也能被緩解 (圖 2b)，糖耐量也會提高 (圖 2c)。這表明，增強脂肪細胞產熱可以減少非活動期進食導致的體重增加。
 

 

為進一步探究 Zfp423-KO 小鼠增加細胞產熱的機理，研究者們通過無偏代謝學分析評估脂肪細胞 Zfp423 特異性缺失后的穩態代謝物有什么不同 (圖 3a)。結果表明，與對照相比，Zfp423-KO 脂肪細胞中具有 29 種差異豐富的代謝產物，其中肌酸、丙酮酸和乳酸增加，磷酸肌酸和 ATP 的減少 (圖 3b)，這些代謝物的變化可能與脂肪代謝有著密切的關聯。

此外，Zfp423-KO 脂肪細胞中的磷酸肌酸/肌酸 (PCr/Cr) 比值較低 (圖 3c)。肌酸激酶 B (CKB) 是產熱脂肪無效肌酸循環中主要的激酶同工酶，脂肪細胞 Zfp423-KO小鼠肌酸激酶 B (CKB) 的豐度同樣出現了增加 (圖 3d)。這些證據表明，Zfp423 的缺失是通過增加呼吸、增加糖酵解的葡萄糖通量和增加肌酸循環來促進脂肪細胞產熱的。
 

圖 3. Zfp423-KO 的脂肪細胞穩態代謝物特征^[2]

a. 差異豐度代謝物熱圖。b. 分化脂肪細胞中 ATP、ADP、肌酸 (Creatine) 和磷酸肌酸 (Phosphocreatine) 的相對豐度 (n = 6)。c. Zfp423-KO 小鼠的分化脂肪細胞 PCr/Cr 比值 (n = 4)。d. Western blot 檢測對照組和脂肪細胞 Zfp423-KO 小鼠的 iWAT 中 CKB 和甘油醛磷酸脫氫酶 (GAPDH) 的變化。

■ TRF 小鼠的 iWAT 和 BAT 脂肪細胞基因表達情況 

脂肪細胞的生物鐘是維持體溫產熱節律所必須的。為了評估 TRF 是否受脂肪組織中的生物鐘影響，研究者們分析了熱中性條件下 (30℃) 野生型雄性小鼠 TRF 一周后，用于存儲能量的白色脂肪細胞 (iWAT) 和用于產生能量的棕色脂肪細胞 (BAT) 中的基因表達情況。
結果發現，無論是 iWAT 還是 BAT，只在夜間 (活動期) 喂食 HFD 的小鼠，核心時鐘基因 Bmal1 表達幅度最高 (圖 4a-b)，脂肪細胞產熱最為旺盛。相反，只在白天 (非活動期) 喂食的小鼠表達幅度降低。這些證據表明，脂肪細胞的時鐘基因可能對于TRF 引起的產熱差異具有重要作用。
 

 

圖 4. 任意時間進食和 TRF 對脂肪組織基因表達的影響^[2]

野生型雄性小鼠在熱中性條件下任意進食和限制進食 HFD 一周后，BAT (a) 和 iWAT (b) 中指示基因的表達。  

■ 脂肪細胞時鐘基因 Bmal1 通過肌酸代謝調節健康 

那么 BAT 和 iWAT 中時鐘基因是否影響肌酸代謝的激活。研究者們使用了脂肪細胞 Bmal1-KO 小鼠。TRF 一周后，脂肪細胞 Bmal1-KO 的小鼠不管在白天期還是黑暗期，體重增加量都與僅在在白天期喂食的對照組小鼠相等，并有相似的葡萄糖耐量。表明脂肪細胞時鐘基因在夜間期 TRF 過程中改善肥胖。
研究者們對 Bmal1-KO 小鼠脂肪細胞進行基因和代謝組學分析，發現這些細胞肌酸豐度降低，這表明時鐘基因通過肌酸循環調節健康。并且在給 Bmal1-KO 小鼠的喂食中額外添加了肌酸，肌酸的補充能極大地恢復脂肪細胞 Bmal1-KO 小鼠的體重控制 (圖 5) 和葡萄糖穩態。
 

Bmal1-KO 雄性小鼠在熱中性狀態下全天任意進食添加 2% 肌酸的 HFD 6 周 (左)，每周攝食量 (中) 和 HFD 喂食第 5-6 周的白天期攝食量百分比 (右)。

 

上述證據表明，脂肪細胞時鐘基因功能的降低可能通過破壞肌酸節律代謝來驅動 HFD 小鼠的代謝缺陷。為了驗證這一點，研究者們培養了脂肪細胞特異性誘導Bmal1 (Bmal1-Tg) 的轉基因小鼠。當給脂肪細胞 Bmal1-Tg 小鼠喂食 HFD 時，它們比對照組小鼠增重更少 (圖 6b)，并且在明暗期耗氧量都顯著增加，葡萄糖耐量得到改善，肌酸循環也有所增加。因此，放大脂肪細胞的核心時鐘節律足以增加能量消耗，減少體重增加。
 

 

 

該研究評估了 TRF 對體重的影響，發現節律紊亂，即只在生物體的非活動期進食的情況下，體重會增加更多，這種體重增加與脂肪細胞產熱減少有關。進一步探究這種現象的背后機制，發現時鐘基因的調控以及肌酸循環的作用至關重要。在非活動期進食，時鐘基因會通過破壞肌酸循環，導致脂肪細胞產熱功能受損，最終導致肥胖，值得注意的是，額外補充肌酸有助于改善這種現象。

人類的內在節律是活動期在白天，那么將進食限制在白天，減少或不在夜間的進食，脂肪細胞就會通過產熱活動，幫你減肥。如果不可避免夜間進食，適當補充肌酸，也可有效控制體重。

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參考文獻

[1] Parmar R M, Can A S. Dietary Approaches To Obesity Treatment[M]//StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2022.
 
[2] Hepler C, Weidemann B J, Bass J, et al. Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis[J]. Science, 2022, 378(6617): 276-284.
 
[3] Anton S D, Lee S A, Pahor M, et al. The effects of time restricted feeding on overweight, older adults: a pilot study[J]. Nutrients, 2019, 11(7): 1500.2019.86781
 
[4] Acosta-Rodríguez V, Rijo-Ferreira F, Takahashi JS, et al. Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice. Science. 2022, 76(6598):1192-1202.