大腦是生物體內結構和功能最復雜的組織。大腦之于人類的意義，正如人類歷經幾千年追尋浩瀚宇宙光年之外的奧秘，一直在“上下求索”。大腦是一個微縮的宇宙，擁有1000億個神經元和100萬億個連接點，好比無數星系閃耀其中的宇宙，是人類探索的“終極疆域”。

近年來蓬勃發展的腦蛋白組學研究是繪制大腦功能分子圖譜、全面理解大腦生理病理機制的必經途徑。空間蛋白質組學“Spatial Proteomics”在定義人腦復雜的細胞和分子結構上具有巨大潛力，能夠在蛋白質組的基礎上，增加空間分辨率的信息。與全組織水平的分析相比，空間蛋白質組學可以獲得組織內不同細胞和功能區域的蛋白表達譜；與單細胞水平的分析相比，空間蛋白質組學可以獲得空間位置特異性的蛋白表達信息�？臻g蛋白質組學技術在解析人腦各腦區上有較大的“用武之地”。
 

復雜、高度分區化的人腦（來源：HPA官網）

研究目的1：繪制大腦的動態圖譜

代表文章
Science | 建立人/豬/小鼠大腦蛋白編碼基因圖譜
2020年，瑞典卡羅林斯卡學院等團隊在Science上發文“An atlas of the protein-coding genes in the human, pig, and mouse brain”^[1]，報道了人、豬和小鼠大腦中的蛋白編碼基因圖譜，研究使用轉錄組學和基于抗體的映射對這三個物種大腦的10個主要腦區和多個亞區進行了全面的分子解析，以確定區域表達譜，并研究了物種間表達水平的相似和差異。由此產生的數據已在人類蛋白質組圖譜（Human Protein Atlas, HPA）數據庫中公開提供，為人們探索大腦及其疾病的研究提供了堅實基礎。
 

對哺乳動物大腦解剖區域的全基因組轉錄組學分析揭示了區域和物種特異性表達

代表文章
Science | 空間蛋白探索神經元中心體蛋白互作組
中心體為細胞骨架提供細胞內錨定，調節細胞分裂、細胞遷移和纖毛形成。2022年6月，德國路德維希-馬克西米利安大學等團隊在Science上發文“Spatial centrosome proteome of human neural cells uncovers disease-relevant heterogeneity”^[2]，使用空間蛋白質組學方法闡明人類誘導的多能干細胞衍生神經干細胞（NSC）和神經元中心體的蛋白質相互作用網絡。對神經發育疾病隊列的分析發現，在腦室周圍異位（PH）患者中，NSC中心體蛋白與變體顯著高表達�？偟膩碚f，細胞類型特異性中心體蛋白互作組解釋了普遍存在的蛋白質中的遺傳變異如何傳達大腦特異性表型。

神經中心體蛋白質組揭示細胞類型特異性蛋白質中樞

研究目的2：探索大腦疾病的治療方法
代表文章
Nat Neurosci | 空間多組學探索進行性多發性硬化癥潛在治療靶點
進行性多發性硬化癥（MS）是一種無情的神經性病變，會導致累積性殘疾，預防該疾病進展的藥物開發是一項緊迫的臨床需求，但由于對其復雜發病機制的不完全理解而受到限制。2022年6月，德國馬普所Matthias Mann團隊在Nature Neuroscience上發文“Identification of early neurodegenerative pathways in progressive multiple sclerosis”^[3]，采用新鮮冷凍人MS腦組織進行空間轉錄組和空間蛋白質組研究，確定了進行性MS的發病機制，并追蹤了他們與神經變性的空間分布階段相關的起源。本研究在65個灰質樣本中共鑒定出4541種蛋白質，相關性分析發現絕大部分與神經退行性病變相關模塊的mRNA和蛋白質表達水平趨勢一致。另外，早期神經元衰退區域內的營養和抗炎細胞間通訊丟失，表明其具有作為進展性MS潛在治療靶點的價值。

腦灰質區域空間蛋白質組檢測
 

根據候選配體受體對相互作用評分篩選治療靶點

研究目的3：
開發探索神經科學的創新型技術
代表文章
J Proteome Res | 開發建立人腦貝茲細胞和浦肯野細胞空間蛋白質組方法
2019年，牛津大學團隊在Journal of Proteome Research上發文“Development of a Sensitive, Scalable Method for Spatial, Cell-Type-Resolved Proteomics of the Human Brain”^[4]，介紹了一種靈敏、可擴展的空間蛋白質組方法，用于人腦初級運動皮層貝茲細胞和小腦皮層浦肯野細胞的蛋白質組對比研究。貝茲細胞和浦肯野細胞均是各自皮質的主要傳出細胞層，但其主要神經遞質用途不同。研究通過對10 μm厚的HE染色人腦切片進行了不同區域大小的鑒定探索，發現有526種蛋白僅存在于貝茲細胞中，126種蛋白僅存在于浦肯野細胞中，并從中發現浦肯野細胞的蛋白標志物，如CALB1、ITPR1、PRKCG和ALDOC。該方法的建立有助于挖掘人腦深層蛋白質組學數據的細胞生理學和功能。
 

小腦皮質空間蛋白質組學工作流程

代表文章
Nat Comms | ProteomEx膨脹蛋白質組學新方法
2022年11月30日，西湖大學Kiryl D. Piatkevich團隊和西湖大學郭天南團隊在Nature Communications上發表題為“Spatially resolved proteomics via tissue expansion”^[5]的文章，提出了基于膨脹水凝膠技術的空間蛋白質組學ProteomEx 新方法，該技術能夠以~160 μm的橫向分辨率（相當于~0.61 nL組織體積）分析組織切片樣本的空間異質性。本研究從5個不同腦區獲取144個含有具體定位信息的樣本，共鑒定到6233種蛋白。在老年 AD 小鼠中，海馬區差異蛋白最多，進一步解析海馬區的亞區域，發現海馬 CA1 亞區變化最明顯，有198個差異蛋白。這些結果表明ProteomEx空間蛋白質組學技術可以有效地研究阿爾茲海默癥的病理異質性。

ProteomEx 新技術解讀：Nature Comms | 西湖大學Kiryl Piatkevich和郭天南團隊發表可“膨脹”的空間蛋白質組學新技術詳解

AD小鼠的空間蛋白質組學分析

相信在未來腦科學的發展中，無論是常規蛋白質組學還是空間蛋白質組學技術，都能夠在腦科學的研究中大放異彩，協助科研人員取得更多的突破性進展。

編譯：江燕
審校：劉晶晶

西湖歐米空間蛋白組學新品

西湖歐米將基于 ProteomEx 流程的空間蛋白質組學新技術進行轉化，推出膨脹蛋白質組科研服務，通過將腦組織樣本結合特色水凝膠材料進行等比的膨脹放大，從而實現不同腦組織區域的精準空間取樣，結合新一代 4D-DIA 技術，實現蛋白質數據高靈敏度采集，以及后續的數據分析，最終獲得不同腦組織區域的蛋白質組信息，助力腦科學的研究。

新品信息：空間蛋白組學 | 搭乘駛向新風口的快車

鼠腦膨脹前后對比，體積最大可膨脹512倍，便于精準空間位置取樣

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參考文獻：

[1] Sjöstedt E, Zhong W, Fagerberg L, et al. An atlas of the protein-coding genes in the human, pig, and mouse brain. Science. 2020 Mar 6;367(6482):eaay5947.

[2] O'Neill AC, Uzbas F, Antognolli G, et al. Spatial centrosome proteome of human neural cells uncovers disease-relevant heterogeneity. Science. 2022 Jun 17;376(6599):eabf9088.

[3] Kaufmann M, Schaupp AL, Sun R, et al. Identification of early neurodegenerative pathways in progressive multiple sclerosis. Nat Neurosci. 2022 Jul;25(7):944-955.

[4] Davis S, Scott C, Ansorge O, et al. Development of a Sensitive, Scalable Method for Spatial, Cell-Type-Resolved Proteomics of the Human Brain. J Proteome Res. 2019 Apr 5;18(4):1787-1795.

[5] Li L, Sun C, Sun Y, et al. Spatially resolved proteomics via tissue expansion. Nat Commun. 2022 Nov 30;13(1):7242.