“種子與土壤”假說^[1]
1889年，Stephen Paget從735名乳腺癌女性收集的臨床數據中,注意到這些患者轉移的器官分布是非隨機的，認為腫瘤細胞“種子”在選定器官“土壤”的微環境（TME, tumor microenvironment）中優先生長，并且只有適當的種子植入其合適的土壤時才會發生轉移。盡管該假說在當時引起了一部分的吸引力，但未被大眾接受。在近100多年研究的歷史長河中，該假說才逐漸被接受。目前，用于治療人類癌癥的許多一線治療方案都是針對癌細胞和調節腫瘤微環境而設計的。

腫瘤并非一個獨立的個體，而是與腫瘤周圍的各類細胞等成分構成一個動態且復雜的整體，腫瘤微環境具有異質性，在疾病發生、轉移和耐藥性中起到關鍵作用，特別是在對疾病惡性進展的重要性方面，目前已得到廣泛認可。然而，在不同疾病軌跡中的精確功能我們仍然知之甚少。

空間組學技術，在分析蛋白、RNA等生物分子基礎上，增加了“位置”維度信息，正在迅速重塑我們對微環境的理解，比如在胰腺癌（Pancreatic caner）疾病的研究中，胰腺癌因其疾病惡化程度高、預后差，是一種“臭名昭著”的腫瘤疾病，各研究學者們也在該疾病上進行了深入的探索。

代表文章
Cell | 空間蛋白質組學助力胰腺癌微環境到“亞”微環境^[2]
2021年，多倫多大學的研究團隊在Cell上發表了一篇名為“Spatially confined sub-tumor microenvironments in pancreatic cancer”的文章，研究假設胰腺導管癌（PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma）異質性TME中的復發表型可能表示腫瘤病理生物學相關的基質“功能單位”，對其進行了深入探索。

研究通過對組織病理切片的觀察，以細胞與無細胞成分的比例、ECM的成熟和程度、基質細胞形態的變化為組織學特征，回顧了143例PDAC初治切除術后和210例PDAC治療前活檢樣本，在PDAC中確定了3種復發性TME表型：

（1）“荒漠型”：具有薄紡錘型成纖維細胞，松散成熟纖維以及通常瘢痕疙瘩或黏液樣特征的“荒漠”區域；

（2）“反應型”：包含豐滿成纖維細胞的“反應型”區域，具有擴大的細胞核，很少的無細胞成分，通常富含炎癥浸潤；

（3）“中間過渡型”：介于上述二者之間。

同時，研究發現以上3種TME表型均以空間受限的方式在同一腫瘤內共同發生，故研究者命名為“亞腫瘤微環境（subTMEs）”，且多種亞TMEs共存與更差的預后相關聯。
 

人類PDAC中廣泛的subTMEs與生存率低有關

（圖A、人PDAC疾病中TME的區域表型異質性；圖B、探索人PDAC中subTMEs的鑒定策略；圖C、原發性腫瘤（上）、晚期原發性腫瘤（中）、肝轉移（下）病理圖像；圖D、其他常見轉移部位病理圖像）

在研究策略的設計上，研究團隊對其中32例樣本的腫瘤和微環境區域進行空間蛋白組分析，共鑒定到5708個特征蛋白。通過基因富集分析發現，“荒漠型”表現出強烈的ECM信號和體液免疫途徑富集，“反應型”則富集了與細胞應激反應、具有CAF激活和免疫調節功能的生長因子、細胞因子和細胞免疫等途徑。因此，從蛋白質水平上而言，表明了PDAC基質效應功能的根本差異。
 

SubTMEs分子景觀在ECM、CAF活化和免疫特征方面存在差異

本研究系統地將臨床組織病理學與多組學分析相結合，揭示了PDAC中的基質異質性如何成為TME的功能，這些與腫瘤進展聯系緊密。在人類PDAC中發現了2種具有不同腫瘤促進和化學保護作用的微環境狀態：“反應型”與“荒漠型”兩種SubTME經常共存，后者支持腫瘤分化，在體外具有化學保護作用，并與患者的治療反應不良有關。因此，腫瘤受益于伴隨的“反應型”與“荒漠型”SubTMEs環境，導致表型異質性TME患者的預后不佳。

代表文章
Cancer Letters| 空間蛋白組學解析癌-基質相互作用確定胰腺腺癌新靶點^[3]
癌-基質相互作用已被公認為癌癥治療的重要靶點。然而由于缺乏分析整個癌-基質相互作用組的定量方法，識別相關且可藥物化的癌-基質相互作用具有挑戰性。2019年，日本神奈川癌癥中心研究所等團隊在Cancer Letters上發表一篇名為“Novel targets identified by integrated cancer-stromal interactome analysis of pancreatic adenocarcinoma”的文章，研究者對14個切除的胰腺癌標本，包括8例胰腺腺癌（PDAC）患者和6例導管內狀粘液腺瘤（IPMA）患者，進行空間蛋白組學等分析，研究對獲取到的空間樣本“基質病變”區域進行蛋白質組學分析，在胰腺癌基質中鑒定了102種差異表達的蛋白質。接下來，研究者從癌癥基因組圖譜數據庫和基因型-組織表達數據庫中獲得了人類胰腺癌和正常胰腺組織的基因表達數據，并鑒定了1435個基因，這些基因在胰腺癌細胞中差異表達。為了確定相關且可成藥的癌-基質相互作用靶點，研究者將這些數據集應用于內部配體受體數據庫，最終確定了PDAC患者的9個關鍵基因和8個關鍵的癌-基質相互作用靶點。
 

HE染色的胰腺癌代表性圖像

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參考文獻：
[1] Langley RR, Fidler IJ. The seed and soil hypothesis revisited--the role of tumor-stroma interactions in metastasis to different organs. Int J Cancer. 2011 Jun 1;128(11):2527-35.

[2] Grünwald BT, Devisme A, Andrieux G,et al. Spatially confined sub-tumor microenvironments in pancreatic cancer. Cell. 2021 Oct 28;184(22):5577-5592.e18.

[3] Hiroshima Y, Kasajima R, Kimura Y, et al. Novel targets identified by integrated cancer-stromal interactome analysis of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Lett. 2020 Jan 28;469:217-227.