廣泛參與免疫應答的白細胞介素-1介紹及IL-1α與IL-1β的區別
白細胞介素作為先天性和適應性免疫細胞活動以及非免疫細胞和組織的通訊介質，在許多機體代謝活動中有著重要的作用：在腫瘤的發生、發展和控制中起著關鍵作用；介導T、B淋巴細胞的活化、增殖與分化以及調控免疫細胞在炎癥中的反應；促進抗體的形成；增強NK細胞的活性；促進炎癥介質的釋放等。近年來，以IL-1為代表的促炎癥因子在疾病中的作用已成為許多醫學研究的重點，而IL-1家族各成員在炎癥與腫瘤中的作用更是熱點關注方向。
1972年，Gery等[1]發現人白細胞培養的上清中含有一種可溶性物質，這種物質可促進小鼠胸腺細胞對植物血凝素（PHA）的有絲分裂反應，一開始該物質被命名為淋巴細胞激活因子（Lymphocyte-activating factor，LAF）、內源性熱源質（Endogenous pyrogen)、破骨細胞激活因子（Osteoclast activating factor）、黑素瘤細胞生長抑制因子（Melanomagrowth inhibitory factor）等，直到1979年，該因子在國際會議上被統一命名為IL-1（白細胞介素-1）。
IL-1家族成員
白細胞介素-1屬于巨噬細胞因子（Monokine），主要由活化的單核巨噬細胞產生，其歸類于白細胞介素-1家族，其中人們最早發現的是IL-1α和IL-1β兩類因子。
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分類名稱 |
簡介 |
成員 |
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白細胞介素-1家族 |
白細胞介素-1家族（inter leukin-1 family,IL-1F）有11個成員，可稱作為IL-1F1~IL-1F11；其中絕大多數是促炎性細胞因子 |
IL-1α、IL-1β、IL-1受體拮抗劑(IL-1 receptorantagonist. IL-1Ra)、IL-18、IL-36Ra、IL-36α、IL-37、IL-36β、IL-36γ、IL-38和IL-33等 |
白細胞介素-1α（IL-1α）
白細胞介素-1α（IL-1α）是一種主要的警報細胞因子，可觸發和增強炎癥反應。與IL-1β不同，IL-1α的前體形式就很活躍，并通過IL-1RI誘導信號級聯而起到報警素的作用。
自發現以來，IL-1α的結構和生物活性已被廣泛研究，被認為是炎癥和造血反應的重要調節劑[2] ，其前體基因在包括腎臟、肝臟、肺、內皮細胞、星形膠質細胞和胃腸道上皮細胞的細胞中組成性表達。它是一種多效性細胞因子，在人類中由IL-1α基因編碼，可與HAX1、NDN相互作用，但是與TNF之間的協同作用是臨床上相關的。IL-1α和TNF都是急性期細胞因子，具有促發熱和促炎作用。
在進化上，IL-1α在細胞表面受體進化前就被認為是早期生物體中的轉錄因子。它是一種具有雙重功能的細胞因子，不僅可以與細胞表面的受體結合發揮作用，還可通過核定位序列（Nuclear localization sequence，NLS）轉運到細胞核中，進而影響基因的轉錄。
IL-1α主要由活化的巨噬細胞、中性粒細胞、上皮細胞和內皮細胞產生，參與到機體造血系統、神經、內分泌系統的反應，以及某些抗腫瘤的病理生理過程，并且具有代謝、生理、造血活性，在調節免疫應答中起到核心作用。
IL-1α與IL-1β
01 IL-1α與IL-1β區別
◆ Pro-IL-1α組成性存于健康人體間充質細胞中，pro-IL-1β僅存在于常住巨噬細胞中；
◆ pro-IL-1α分子是活性的，而Pro-IL-1β需要通過caspase-1進行剪切，才激活；
◆ IL-1α作為一種完整的膜蛋白發揮作用，而IL-1β不存在于細胞膜上；
◆ IL-1α在核內是活躍的，而IL-1β不存在于細胞核中；
◆ IL-1α在疾病狀態的體液循環中很少報告，而IL-1β在健康和疾病的體液循環中都存在。
02 IL-1α與IL-1β信號通路
IL-1α和IL-1βb 的生物活性由 IL-1R1（IL-1 type I receptor）介導，結合誘導 IL-1R1 胞外區構象變化，使其與 IL-1RAcP 相互作用，IL-1RAcP 是細胞內信號傳導所必需的，包括 MyD88 依賴的 NF-κB、p38、JNK 和 ERK 的激活。
IL-1Ra 與IL-1αβ競爭結合 IL-1R1，但不募集 IL-1RAcP，也不激活細胞內信號通路。IL-1R2 在細胞膜上作為細胞表面受體或在細胞外環境中以可溶性形式 (sIL-1R2) 發揮作用。IL-1RAcP 也能以可溶形式 (sIL-1RAcP) 存在，可有助于形成無活性的 IL-1/IL-1R2/IL-1RAcP 復合物，從而增加 sIL-1R2 作為 IL-1ab 抑制劑的效力。
IL-1 系統[3]
IL-1α臨床應用研究
近年來，白細胞介素IL-1的治療潛力被科研人員關注，并使之成為許多疾病基礎和轉化研究的熱點，目前越來越多的臨床試驗將它們作為治療藥物和靶點。
相關研究（一） ： Axl和白介素1α在乙腦病毒感染中的重要作用
2020年7月，首都醫科大學基礎醫學院安靜教授團隊在國際病毒學期刊《Journal of Virology》雜志以封面文章的形式發表題為"Axl deficiency promotes the neuroinvasion of Japanese encephalitis virus by enhancing IL-1α production from pyroptotic macrophages"的研究論文[4]。
該論文系統地闡述受體酪氨酸激酶Axl和白介素1α（IL-1α）在乙型腦炎病毒（JEV）感染和致病過程中的重要作用，首次報道了Axl在JEV致病中的保護作用，并揭示了白介素1α（IL-1α）在JEV突破血腦屏障中的關鍵作用，為JEV的治療提供了候選靶點。本研究表明，IL-1α可以破壞血腦屏障，而Axl可以抑制IL-1α釋放，所以Axl并不是病毒的受體，而是避免腦炎發生的重要的宿主保護因子。
相關研究（二） ：靶向白介素1α的MABp1或可改善結直腸癌治療
2017年，一項針對IL-1α抗體MABp1的III期臨床研究結果顯示，MABp1對晚期結直腸癌患者的癥狀產生顯著影響，同時具有高水平的安全性和耐受性。
研究表明，IL-1α的途徑似乎是一個潛在的治療靶標，無論是通過衍生抗體的作用，或通過個體的體液免疫反應[5]。
結語：IL-1長期以來一直與炎癥誘導的癌變有關，以IL-1α為靶點的治療在臨床實踐的道路上仍有重大障礙需要克服。對IL-1α在腫瘤生物學中的深入研究，將有助于我們更好地了解白細胞介素治療的機制，從而有助于制定新的治療策略。
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貨號 |
產品名稱 |
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GMP-TL109 |
重組人IL-1α蛋白 |
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GMP-TL513 |
重組人IL-1β蛋白 |
參考文獻：
[1]PETRASEK,J., BALA,S., CSAK,T., et al. IL-1 receptor antagonist ameliorates inflammasome-dependent alcoholic steatohepatitis in mice[J]. The Journal of Clinical Investigation: The Official Journal of the American Society for Clinical Investigation,2012,122(10):3476-3489. DOI:10.1172/JCI60777.
[2]Jing Wen Chiu , Zuhairah Binte Hanafi , Lionel Chin Yong Chew , Yu Mei , Haiyan Liu IL-1α Processing, Signaling and Its Role in Cancer Progression IL-1α Processing, Signaling and Its Role in Cancer Progression
[3]J. Palomo et al., The interleukin (IL)-1 cytokine family – Balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases, Cytokine (2015).
[4] Wang Z Y , Zhen Z D , Fan D Y , et al. Axl Deficiency Promotes the Neuroinvasion of Japanese Encephalitis Virus by Enhancing IL-1α Production from Pyroptotic Macrophages[J]. Journal of Virology, 2020, 94(17).
[5]Tamas Hickish.et al. MABp1 as a novel antibody treatment for advanced colorectal cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. January 13, 2017.
