圖1. 文章標題

當研究人員為人類基因組測序的成功而歡欣鼓舞時，一個新興的前沿方向悄然出現：蛋白質組學。蛋白組學的目的是識別和研究人體或其他生物體組織/細胞樣本中的一整套蛋白質的表達。與基因組最大的不同在于蛋白質組可以揭示蛋白表達的時空變化，從而描述生命體當前的健康狀況，而不僅僅是基因檢測預測的疾病風險。

美國國立衛生研究院蛋白質組學科學興趣小組的共同主席 Aleksandra Nita Lazar 博士在接受 JAMA 采訪時說“蛋白質組學的復雜性是蛋白組學研究的一個重大挑戰”。這就是為什么要花這么長時間才能獲得每個生命體的完整蛋白質組，因為蛋白質表達隨機體內外部環境的變化而變化。

與此同時，蛋白質組學在醫學中的潛力正在顯現，越來越多的研究顯示某些蛋白質和蛋白質組圖譜與疾病有關。如 PLOS Digital Health 最近的一項研究探討了需要重癥監護的新冠肺炎患者的蛋白質組預測因子。

圖2. 蛋白組學進行重癥監護的新冠肺炎患者的蛋白質組預測因子篩選

Scientific Reports 和 eBioMedicine 探討了血漿蛋白質組分析如何確定新冠肺炎病例的嚴重程度。
 

圖3. 血漿蛋白質組分析確定新冠肺炎病例的嚴重程度

目前，研究人員已經建立了人類蛋白質組的圖譜庫：人體內表達的整套蛋白質組。由于每種細胞類型都有自己獨特的蛋白質組以及蛋白質存在的不同形態，所以人類蛋白質組由不同的亞蛋白質組共同組成，另外還有蛋白質存在形式（proteoforms)，共同組成一個蛋白質組，這些蛋白質組是由基因組產生的蛋白質的變體或存在形式（forms）。

美國西北大學蛋白質組學和生物化學研究所所長 Neil Kelleher 博士在接受 JAMA 采訪時說：“同一個基因可以產生具有細微差異的多種蛋白質。例如，在肝臟、大腦、腎臟或血液和骨髓中的造血系統中表達的人類基因，卻創造了大量不同的在以前蛋白組數據中沒出現過的蛋白質存在形式（proteoforms)。”

現在，研究人員旨在建立一組人類參考蛋白質存在形式（proteoforms）的圖譜，并希望完成整個人類蛋白質存在形式（proteoforms）的圖譜繪制。

蛋白組學簡史
蛋白組學的開端
1975年，研究人員使用二維（2D）凝膠電泳技術繪制了小鼠、豚鼠和大腸桿菌蛋白質的圖譜，并按電荷和大小分離蛋白質，是發表的關于蛋白質組學的最早研究。2D凝膠電泳技術是一種用于分離、分級和分析從生物樣品中提取的蛋白質的技術，有助于實現蛋白質組學研究。

20世紀90年代和21世紀初，人們在蛋白質和基因組學領域取得了進一步進展，第一批微生物基因組測序完成并為人類基因組計劃奠定了基礎。到了世紀之交，蛋白質分析不再依賴于2D凝膠，而質譜技術的進步允許分析氣相中的離子化蛋白質。研究人員可以通過將蛋白質片段化并利用質譜技術實現更好的鑒定。同時超越以往只能對單個蛋白質進行鑒定的局限，實現對復雜的蛋白質混合物進行鑒定。不過，當時詞典中還沒有用來描述蛋白質研究的術語。

決定性時刻
雖然關于蛋白質組學的最初研究是在50年前發表的，但包括 Marc Wilkins 博士（目前為澳大利亞悉尼新南威爾士大學（UNSW）的系統生物學教授）在內的一組研究人員直到1994年才命名了”proteome“（蛋白質組）一詞。Marc Wilkins 當時作為博士研究生在意大利參加2D電泳的會議，發表了一篇關于蛋白質鑒定技術的合著論文，并提出了這個新的術語。

圖3. Marc Wilkins博士

Marc Wilkins 在接受 JAMA 采訪時回憶道：“雖然當時可以描述基因組中的所有基因，但沒有辦法對蛋白質做同樣的事情。” 他的解決方案是：“很明顯，蛋白質‘protein’與‘-ome’結合在一起，因為‘-ome’已經被用于基因組 ‘genome’ 和生物群系 ‘biome’ 。” 因此，提出了蛋白質組 proteome 這個詞。

1995年，Marc Wilkins 在 Electrophoresis 雜志上發表了第一篇提到蛋白質組 ‘proteome’ 的文章。他和他的同事寫道“蛋白質組（proteome）是指基因組的所有蛋白質組合”。Wilkins 在 Biotechnology and Genetic Engineering Reviews 合著的另一篇文章進一步定義了該術語：“作為‘基因組計劃’概念的延申，‘蛋白質組計劃’是旨在識別和表征細胞或組織中存在的蛋白質并定義其表達模式的研究。”

時隔20年，Kelleher 和他的同事 Lloyd Smith 博士，威斯康辛大學麥迪遜分校的化學教授，又提出 “proteoform” 一詞“指單個基因的蛋白質產物可以在其中找到的所有不同分子形式，包括基因變異、選擇性剪接RNA轉錄和翻譯后修飾引起的變化。”

重大事件
通過使用不同方法開展的多個項目共同推進完成人類蛋白質組圖譜。人類蛋白質組組織（HUPO）的人類蛋白質組項目（HPP）就是其中之一。截至2022年3月，HPP 已發現93.2%的人類蛋白質組，鑒定了 18,407 種蛋白質，人類基因組編碼蛋白質估計共有 19,750 個。

沒有正式參與 HPP 的 HUPO 理事會成員 Wilkins 說：“我們可以從基因組中預測人類蛋白質組中應該包含的蛋白質數量是一個好消息。” 而計算蛋白質存在形式（proteoforms）是一項更大的工作，因為蛋白質存在形式（proteoforms）比蛋白質多得多。截止2022年8月，人類蛋白質存在形式（proteoforms）項目已經確定了共有 61,770 種，但這還遠沒有達到蛋白質存在形式（proteoforms）的總數。人類蛋白質形式項目帶頭人和蛋白質組學聯合會的董事會主席 Kelleher 說到：“從亞洲的角度來看，我們所討論的是定義大約5000萬到1億種獨特的蛋白質存在形式（proteoforms）”。

未來發展
過去的工作給我們提供了一些可用的蛋白質數據庫。人類蛋白質圖譜（HPA）是一個蛋白質分類的開放存取數據庫。UniProt 和 neXtProt 平臺還發布了關于蛋白質的信息，同時會持續跟蹤仍需要進一步研究蛋白質，例如功能未知的蛋白質。

開源人工智能系統（如AlphaFold）預測了地球上存在的超過2億種的蛋白質結構。當研究人員輸入一個蛋白質序列時，AlphaFold 會輸出一個預測的結構。這一點特別重要，因為蛋白質的結構會影響其功能。美國國家變態反應和傳染病研究所國家細胞網絡蛋白質組單元的高級研究員、HUPO 生物與疾病驅動的人類蛋白質組項目的執行委員會成員 Nita Lazar 說到：”AlphaFold 非常有用……我們也在使用它，非常具有互動性和協作性。”

蛋白質組分析也被用于研究其他疾病。錯誤折疊的蛋白質會導致蛋白質病（proteinopathies），例如阿爾茨海默病和帕金森病。一些研究已經揭示了阿爾茨海默病患者大腦中的蛋白質組變化。

應用蛋白質組學的另一個領域是癌癥研究：2011年，美國國家癌癥研究所成立了臨床蛋白質組學腫瘤分析聯盟，以通過蛋白質基因組學（proteogenomics）更好地了解癌癥，這是一種整合蛋白質組學和基因組學的方法。德克薩斯大學安德森癌癥中心也有一個癌癥蛋白質組學研究平臺，希望它能推進旨在提高癌癥患者生存率的登月計劃。

DECODING THE MICROWORLD
正如 Wilkins 所說，“從事蛋白質組學研究的每個人都站在彼此的肩膀上。值得一提的是，有這么多不同方法的人聚集在一起，試圖共同實現這一切。”

我們期待蛋白質組學的發展將越來越蓬勃。

西湖歐米科研服務
西湖歐米創立于2020年7月，是一家專注于AI賦能的蛋白質組大數據公司。我們致力于以技術創新為驅動力，以多模態大數據為基礎，使用AI賦能微量臨床樣本的高通量蛋白質組分析等組學技術輔助精準醫學和藥物研發。西湖歐米擁有一支專業的團隊，有豐富的項目經驗，為您的樣本保駕護航。

如有意向，歡迎咨詢
聯系我們 CONTACT US：
郵箱：service@westlakeomics.com
座機：0571-86780630