領跑免疫治療卻依然努力的IL-2的介紹及應用
1984年11月，一名患有轉移性黑色素瘤的女性接受了rIL-2輸注。兩個月后，她再次接受檢查發現體內所有的腫瘤沉積物都在縮小，在過去29年中她的腫瘤一直沒有復發。該項病例研究，拉開了以IL-2為關鍵因子的現代免疫治療的帷幕。
IL-2受體復合物和信號通路
科學家深入研究IL-2后發現，治療中所使用的IL-2濃度是一個重要的分水嶺。高濃度的IL-2已被批準用于治療晚期和轉移性癌癥。談到低濃度的IL-2治療，就不得不提調節性T細胞(Regulatory cells,Tregs )，Tregs對IL-2十分敏感，同時需要IL-2維持自身的功能和穩定性【1】。他們之間的配合主要應用于自身免疫疾病以及炎癥反應中。IL-2的應用十分豐富，但是我們不能忽略IL-2自身的局限性，包括需要頻繁給藥、半衰期短、毒性嚴重等。為了解決這些問題，科學家對IL-2進行了一系列工程化改造，包括IL-2 突變體工程受體信號鉗、IL-2cx、IL2 雙功能分子等等。由諾華和UZH資助的Anaveon團隊正在研究一種選擇性強的IL-2激動劑——ANV419，用于靶向癌癥。
ANV419對CD8+細胞具有更好的療效和選擇性
IL-2在免疫治療的發展中一直占有重要的一席之地，不但可以直接作為免疫武器，還可以用于誘導免疫活性細胞。細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一種新型的免疫活性細胞，隨著自身免疫療法發展的浪潮進入大眾視野，它是通過一系列復雜的培養方法獲得的T淋巴細胞。CIK細胞不但繼承了T淋巴細胞強大的抗瘤活性，同時不需要MHC識別即可殺傷腫瘤，強大的廣譜抗瘤活性使之成為具有極大潛力的免疫治療武器。CIK細胞療法的臨床試驗范圍從實體瘤到惡性血液疾病。自1991年，已有超過5000名患有30多種不同腫瘤類型的患者在臨床試驗中接受了單獨使用CIK細胞或與支持療法聯合治療，CIK細胞治療已經在包括德國在內的許多國家獲得了許可【2】。
CIK細胞的雙重T/NK特異性和作用機制誘導
CIK細胞的體內和體外步驟
CIK細胞是外周血單個核細胞（PBMNC）通過與IFN-γ、抗CD3單克隆抗體OKT3和白介素2（IL-2）的連續培養而獲得的。這些細胞因子在體外誘導激活CIK細胞中都發揮了重要的作用，本文首先就大家熟悉的IL-2進行介紹。IL-2在細胞免疫療法中發揮著舉足輕重的作用，在CIK細胞的誘導中是所有培養期間唯一定期提供的刺激物，而IFN-γ和OKT3分別僅在第一天和第二天添加。
IL-2可以促進NK細胞生長同時也可以與T細胞表面的IL-2 受體特異性結合，從而促使T細胞活化并進入細胞分裂狀態。TIL（腫瘤浸潤性淋巴細胞）是目前針對實體瘤最有潛力的治療方案，將細胞再輸注回病人體內之前也需要使用IL-2來擴增TILs【3】；γδT 細胞與IL-2聯用后也表現出對腎癌細胞更強的殺傷力。受限于測序技術的限制，IL-2發揮作用的具體機制不為人知。我國的研究小組開展了一項全轉錄組研究，對IL-2誘導的CIK細胞進行RNA-seq分析測序發現，CD40的配體CD40L在IL-2誘導的CIK細胞中表達顯著上調，可調節I型干擾素表達的轉錄因子IRF7也被發現表達顯著上調【4】。在乳腺癌研究中RF7通路的沉默使得癌細胞可以通過免疫逃逸加速癌細胞骨轉移；CD40在幾乎所有B細胞惡性腫瘤和許多實體瘤中均有表達。研究小組進一步探究發現IL-2可以誘導CD40L和IFR7表達，兩者可以協同工作來增強CIK的腫瘤細胞毒性作用。
結合GO分析IL-2誘導的CIK細胞中差異表達基因的聚類
另外，德國波恩大學醫院的研究小組在Molecular Sciences上發表文章，發現在CIK細胞擴增期間，通過多個實驗分組的對比發現缺乏IL-2會顯著降低CB2陽性細胞的百分比，對腫瘤細胞的毒性也相應下降【5】。
共聚焦光學顯微鏡檢查免疫化學法處理后表達 CB2 受體的
CIK 細胞，綠色部分為CB2
免疫細胞治療作為全新的創新生物技術治療方案，擁有的廣闊研究方向亟待我們去開墾。同立海源生物作為CGT上游核心試劑原料供應商，公司生產的高效型IL-2（貨號GMP-TL777）采用哺乳動物細胞表達，能更好的維持天然蛋白構象，比普通IL-2半衰期更長，活性更好，效力更持久。
IL-2是人類發現并克隆的第一種白細胞介素。自1970年研究人員發現正常的人骨髓細胞可以在含有IL-2的培養基中選擇性的使T細胞擴增后，IL-2一直被用于免疫細胞相關的研究。對于IL-2的工程化改造一直在突破其自身的限制，同時也在開拓更多的治療領域和治療方案，可以說IL-2是免疫治療界真實存在的“比你優秀還比你努力”的實例。
參考文獻：
【1】 Moorman CD, Sohn SJ, Phee H. Emerging Therapeutics for Immune Tolerance: Tolerogenic Vaccines, T cell Therapy, and IL-2 Therapy. Front Immunol. 2021 Mar 29;12:657768.
【2】Wang S, Wang X, Zhou X, Lyerly HK, Morse MA, Ren J. DC-CIK as a widely applicable cancer immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 2020 Jun;20(6):601-607.
【3】Dafni U, Michielin O, Lluesma SM, Tsourti Z, Polydoropoulou V, Karlis D, Besser MJ, Haanen J, Svane IM, Ohashi PS, Kammula US, Orcurto A, Zimmermann S, Trueb L, Klebanoff CA, Lotze MT, Kandalaft LE, Coukos G. Efficacy of adoptive therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1902-1913.
【4】Wang W, Meng M, Zhang Y, Wei C, Xie Y, Jiang L, Wang C, Yang F, Tang W, Jin X, Chen D, Zong J, Hou Z, Li R. Global transcriptome-wide analysis of CIK cells identify distinct roles of IL-2 and IL-15 in acquisition of cytotoxic capacity against tumor. BMC Med Genomics. 2014 Aug 9;7:49.
【5】Garofano F, Sharma A, Abken H, Gonzalez-Carmona MA, Schmidt-Wolf IGH. A Low Dose of Pure Cannabidiol Is Sufficient to Stimulate the Cytotoxic Function of CIK Cells without Exerting the Downstream Mediators in Pancreatic Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2022 Mar 29;23(7):3783.
IL-2受體復合物和信號通路
IL-2特性突破性研究
科學家深入研究IL-2后發現，治療中所使用的IL-2濃度是一個重要的分水嶺。高濃度的IL-2已被批準用于治療晚期和轉移性癌癥。談到低濃度的IL-2治療，就不得不提調節性T細胞(Regulatory cells,Tregs )，Tregs對IL-2十分敏感，同時需要IL-2維持自身的功能和穩定性【1】。他們之間的配合主要應用于自身免疫疾病以及炎癥反應中。IL-2的應用十分豐富，但是我們不能忽略IL-2自身的局限性，包括需要頻繁給藥、半衰期短、毒性嚴重等。為了解決這些問題，科學家對IL-2進行了一系列工程化改造，包括IL-2 突變體工程受體信號鉗、IL-2cx、IL2 雙功能分子等等。由諾華和UZH資助的Anaveon團隊正在研究一種選擇性強的IL-2激動劑——ANV419，用于靶向癌癥。
ANV419對CD8+細胞具有更好的療效和選擇性
基于CIK細胞作用機理及應用
IL-2在免疫治療的發展中一直占有重要的一席之地，不但可以直接作為免疫武器，還可以用于誘導免疫活性細胞。細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一種新型的免疫活性細胞，隨著自身免疫療法發展的浪潮進入大眾視野，它是通過一系列復雜的培養方法獲得的T淋巴細胞。CIK細胞不但繼承了T淋巴細胞強大的抗瘤活性，同時不需要MHC識別即可殺傷腫瘤，強大的廣譜抗瘤活性使之成為具有極大潛力的免疫治療武器。CIK細胞療法的臨床試驗范圍從實體瘤到惡性血液疾病。自1991年，已有超過5000名患有30多種不同腫瘤類型的患者在臨床試驗中接受了單獨使用CIK細胞或與支持療法聯合治療，CIK細胞治療已經在包括德國在內的許多國家獲得了許可【2】。
CIK細胞的雙重T/NK特異性和作用機制誘導
CIK細胞的體內和體外步驟
CIK細胞是外周血單個核細胞（PBMNC）通過與IFN-γ、抗CD3單克隆抗體OKT3和白介素2（IL-2）的連續培養而獲得的。這些細胞因子在體外誘導激活CIK細胞中都發揮了重要的作用，本文首先就大家熟悉的IL-2進行介紹。IL-2在細胞免疫療法中發揮著舉足輕重的作用，在CIK細胞的誘導中是所有培養期間唯一定期提供的刺激物，而IFN-γ和OKT3分別僅在第一天和第二天添加。
IL-2在免疫治療領域重要性
IL-2可以促進NK細胞生長同時也可以與T細胞表面的IL-2 受體特異性結合，從而促使T細胞活化并進入細胞分裂狀態。TIL（腫瘤浸潤性淋巴細胞）是目前針對實體瘤最有潛力的治療方案，將細胞再輸注回病人體內之前也需要使用IL-2來擴增TILs【3】；γδT 細胞與IL-2聯用后也表現出對腎癌細胞更強的殺傷力。受限于測序技術的限制，IL-2發揮作用的具體機制不為人知。我國的研究小組開展了一項全轉錄組研究，對IL-2誘導的CIK細胞進行RNA-seq分析測序發現，CD40的配體CD40L在IL-2誘導的CIK細胞中表達顯著上調，可調節I型干擾素表達的轉錄因子IRF7也被發現表達顯著上調【4】。在乳腺癌研究中RF7通路的沉默使得癌細胞可以通過免疫逃逸加速癌細胞骨轉移；CD40在幾乎所有B細胞惡性腫瘤和許多實體瘤中均有表達。研究小組進一步探究發現IL-2可以誘導CD40L和IFR7表達，兩者可以協同工作來增強CIK的腫瘤細胞毒性作用。
結合GO分析IL-2誘導的CIK細胞中差異表達基因的聚類
另外，德國波恩大學醫院的研究小組在Molecular Sciences上發表文章，發現在CIK細胞擴增期間，通過多個實驗分組的對比發現缺乏IL-2會顯著降低CB2陽性細胞的百分比，對腫瘤細胞的毒性也相應下降【5】。
共聚焦光學顯微鏡檢查免疫化學法處理后表達 CB2 受體的
CIK 細胞，綠色部分為CB2
總結
免疫細胞治療作為全新的創新生物技術治療方案，擁有的廣闊研究方向亟待我們去開墾。同立海源生物作為CGT上游核心試劑原料供應商，公司生產的高效型IL-2（貨號GMP-TL777）采用哺乳動物細胞表達，能更好的維持天然蛋白構象，比普通IL-2半衰期更長，活性更好，效力更持久。
IL-2是人類發現并克隆的第一種白細胞介素。自1970年研究人員發現正常的人骨髓細胞可以在含有IL-2的培養基中選擇性的使T細胞擴增后，IL-2一直被用于免疫細胞相關的研究。對于IL-2的工程化改造一直在突破其自身的限制，同時也在開拓更多的治療領域和治療方案，可以說IL-2是免疫治療界真實存在的“比你優秀還比你努力”的實例。
參考文獻：
【1】 Moorman CD, Sohn SJ, Phee H. Emerging Therapeutics for Immune Tolerance: Tolerogenic Vaccines, T cell Therapy, and IL-2 Therapy. Front Immunol. 2021 Mar 29;12:657768.
【2】Wang S, Wang X, Zhou X, Lyerly HK, Morse MA, Ren J. DC-CIK as a widely applicable cancer immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 2020 Jun;20(6):601-607.
【3】Dafni U, Michielin O, Lluesma SM, Tsourti Z, Polydoropoulou V, Karlis D, Besser MJ, Haanen J, Svane IM, Ohashi PS, Kammula US, Orcurto A, Zimmermann S, Trueb L, Klebanoff CA, Lotze MT, Kandalaft LE, Coukos G. Efficacy of adoptive therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1902-1913.
【4】Wang W, Meng M, Zhang Y, Wei C, Xie Y, Jiang L, Wang C, Yang F, Tang W, Jin X, Chen D, Zong J, Hou Z, Li R. Global transcriptome-wide analysis of CIK cells identify distinct roles of IL-2 and IL-15 in acquisition of cytotoxic capacity against tumor. BMC Med Genomics. 2014 Aug 9;7:49.
【5】Garofano F, Sharma A, Abken H, Gonzalez-Carmona MA, Schmidt-Wolf IGH. A Low Dose of Pure Cannabidiol Is Sufficient to Stimulate the Cytotoxic Function of CIK Cells without Exerting the Downstream Mediators in Pancreatic Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2022 Mar 29;23(7):3783.
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