具有研究價值的靶向 EGFR 的 PROTAC 分子盤點及應用
下面，就讓我們按照時間順序盤點一下目前為止具有不錯研究價值的靶向 EGFR 的 PROTAC 分子。
Gefitinib-based PROTAC 3
該結構發表于 2018 年 1 月，Burslem 等通過 linker 將 EGFR 結合元件 (EGFR 第一代抑制劑吉非替尼結構片段) 與 von Hippel-Lindau 配體 (用于募集相應的 VHL E3 連接酶) 結合，活性檢測發現該分子可以作用于 HCC827 (外顯子 19 缺失) 和 H3255 (L858R 突變)的細胞，誘導 EGFR 降解，DC50 分別為 11.7 nM 和 22.3 nM[5]。
PROTAC EGFR degrader 5
該結構發表于 2020 年 3 月，Zhang 等通過將其課題組早期 EGFR 抑制劑 EGFR-IN-5[6]與 linker-E3 (VHL) 配體連接構建了 PROTAC EGFR degrader 5 (Compound 10)。該分子可有效降解 HCC827 細胞中的 EGFRDel19，DC50 為 34.8 nM，也可以顯著誘導 HCC827 細胞凋亡 (apoptosis) 并將細胞阻滯在 G1 期[7]。
PROTAC EGFR degrader 6
該結構與上述 PROTAC EGFR degrader 5 發表于同一文獻，結構上兩者在 E3 泛素連接酶的選擇上不同，PROTAC EGFR degrader 6 (Compound 2)選擇 CRBN 配體作為 E3 泛素連接酶，它可有效降解 HCC827 細胞中的 EGFRDel19，DC50 值為 45.2 nM。PROTAC EGFR degrader 6 也可以顯著誘導 HCC827 細胞凋亡并將細胞阻滯在 G1 期[7]。
PROTAC EGFR degrader 4
該結構發表于 2020 年 12 月，Zhao 等仍然沿用上述設計思路，選用高 EGFR 抑制活性的含嘌呤衍生物作為 PROTAC 配體，通過對接模型尋找合適接頭位點，設計合成PROTAC EGFR degrader 4。它可以誘導 EGFRDel19 和 EGFRL858R/T790M 降解，DC50 值分別為 0.51 和 126 nM。PROTAC EGFR degrader 4 顯著抑制 HCC827 和 H1975 細胞系的生長，IC50 值分別為 0.83 和 203.1 nM。機制研究發現，誘導 EGFR 降解與自噬 (autophagy) 有關[8]。
PROTAC EGFR degrader 2
該結構發表于 2022 年 3 月，Shi 等人為了解決 PROTAC 缺乏組織特異性而產生的脫靶毒性問題，設計了一種針對實體瘤高水平硝基還原酶 (NTR) 特性的 PROTAC 分子，這種分子本身處在 VHL 配體被屏蔽的無活性形式，一旦接觸到腫瘤細胞中的 NTR 該屏蔽位點即可被還原從而釋放活性型。PROTAC EGFR degrader 2 正是這一活性型分子，它具有良好的抗增殖活性，IC50 為 4.0 nM，同時也具有良好的 EGFR 降解活性，DC50 為 36.51 nM[9]。
PROTAC EGFR degrader 2 的降解過程[9]
PROTAC EGFR degrader 3
該結構發表于 2022 年 3 月，Zhao 等首次在 EGFR PROTAC 的結構中加入共價結合片段，并分別評價了共價與可逆結合對 PROTAC 的講解能力的影響。
結果表明，共價結合的 PROTAC EGFR degrader 3 是一種高效的 PROTAC EGFR 降解劑，它對 H1975 和 HCC827 細胞具有優異的細胞活性和高選擇性。機制研究表明，另一條有別于泛素蛋白酶體途徑的溶酶體參與了該 EGFR 突變體的降解過程[10]。
PROTAC EGFR degrader 3 的結構式
MS9427該結構發表于 2022 年 6 月，Yu 等對 PROTAC 的突變型和野生型 EGFR 降解能力做了構效關系研究，并由此開發了 MS9427。MS9427 對野生型 EGFR 和突變型 EGFRL858R 的 Kd 分別為 7.1 nM 和 4.3 nM。它通過泛素/蛋白酶體系統 (UPS) 和自噬/溶酶體途徑有效誘導突變型 EGFRs 降解，但并未造成野生型 EGFR 的降解。MS9427 對 NSCLC 細胞增殖有較強的抑制作用。
此外研究人員還發現 PI3K 抑制會使野生型 EGFR 致敏從而被 PROTAC 誘導降解，PI3K 抑制劑聯合治療增強了含有野生型 EGFR 的癌細胞中 EGFR 降解劑的抗增殖活性，為野生型 EGFR 過表達患者提供了潛在的治療策略[11]。
MS9427 對突變與野生型 EGFR 的不同降解方式[11]
MS9449MS9449 是一種有效的 PROTAC EGFR 降解劑，對野生型 EGFR 和突變型 EGFR L858R 的 Kd 分別為 17 nM 和 10 nM。MS9449 通過泛素/蛋白酶體系統 (UPS) 和自噬/溶酶體途徑有效誘導突變型 EGFRs 降解。MS9449 對 NSCLC 細胞增殖有較強的抑制作用[11]。
總之，針對 EGFR 的 PROTAC 設計與開發基于目前眾多的替尼類分子，在結構設計上較為簡單，但這類分子的開發仍需要藥效學與藥代動力學的研究跟進。
此外，這種由現有抑制劑去開發 PROTAC，以防止耐藥性問題出現的策略，也不失為一套成熟的新藥研發方法。
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相關產品 |
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Gefitinib-based PROTAC 3，通過 linker 將 EGFR 結合元件與 von Hippel-Lindau 配體結合，作用于 HCC827 (外顯子 19 缺失) 和 H3255 (L858R 突變) 細胞，誘導 EGFR 降解。 |
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PROTAC EGFR degrader 5 是一種 PROTAC EGFR 降解劑，可有效降解 HCC827 細胞中的 EGFRDel19，DC50 為 34.8 nM。PROTAC EGFR degrader 5 顯著誘導 HCC827 細胞凋亡。 |
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PROTAC EGFR degrader 6 是一種 PROTAC EGFR 降解劑。PROTAC EGFR degrader 6 顯著誘導 HCC827 細胞凋亡 (apoptosis) 并將細胞阻滯在 G1 期。 |
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PROTAC EGFR degrader 4 是一種有效的 PROTAC 靶向突變 EGFR。PROTAC EGFR degrader 4 誘導 EGFRDel19 和 EGFRL858R/T790M 降解， DC50 值分別為 0.51 和 126 nM。26 nM。 |
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PROTAC EGFR degrader 2 是一種有效的 PROTAC EGFR 降解劑，具有良好的抗增殖活性和良好的 EGFR 降解活性，DC50 為 36.51 nM。 |
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PROTAC EGFR degrader 3 是一種有效的 PROTAC EGFR 降解劑。PROTAC EGFR degrader 3 對 H1975 和 HCC827 細胞具有優異的細胞活性和高選擇性。 |
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MS9427 是一種有效的 PROTAC EGFR 降解劑，對野生型 EGFR 和突變型 EGFRL858R 的 Kd 分別為 7.1 nM 和 4.3 nM。MS9427 通過泛素/蛋白酶體系統 (UPS) 和自噬/溶酶體途徑有效誘導突變型 EGFRs 降解。 |
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PROTAC EGFR degrader 7 是一種有效的、選擇性 CRBN 招募的 PROTAC EGFRL858R/T790M 降解劑，其 DC50 為 13.2 nM。 |
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參考文獻
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3. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, Di Maria MV, Veve R, Bremmes RM, Barón AE, Zeng C, Franklin WA. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol. 2003 Oct 15;21(20):3798-807.
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10. Zhao HY, Wang HP, Mao YZ, Zhang H, Xin M, Xi XX, Lei H, Mao S, Li DH, Zhang SQ. Discovery of Potent PROTACs Targeting EGFR Mutants through the Optimization of Covalent EGFR Ligands. J Med Chem. 2022 Mar 24;65(6):4709-4726.
11. Yu X, Cheng M, Lu K, Shen Y, Zhong Y, Liu J, Xiong Y, Jin J. Exploring Degradation of Mutant and Wild-Type Epidermal Growth Factor Receptors Induced by Proteolysis-Targeting Chimeras. J Med Chem. 2022 Jun 23;65(12):8416-8443.
12. Zhang W, Li P, Sun S, Jia C, Yang N, Zhuang X, Zheng Z, Li S. Discovery of highly potent and selective CRBN-recruiting EGFRL858R/T790M degraders in vivo. Eur J Med Chem. 2022 Aug 5;238:114509.
