反應性星形膠質細胞增生是阿爾茨海默病（AD）和額顳葉癡呆（FTD）的常見特征，但其在不同疾病，以及疾病各進程間的差異尚不清楚。

本研究通過檢測星形膠質細胞標記物-膠質纖維酸性蛋白 (GFAP) 的血清水平來研究AD癡呆、輕度認知障礙 (MCI)-AD和行為變異性FTD (bvFTD) 患者之間的差異，確定了血清GFAP作為鑒別診斷以及預測MCI轉化到癡呆的生物標志物的潛力。

文章信息

文章題目：Serum GFAP differentiates Alzheimer's disease from frontotemporal dementia and predicts MCI-to-dementia conversion

發表時間：2022年4月

期刊名稱：J Neurol Neurosurg Psychiatry

影響因子：13.654

DOI：10.1136/jnnp-2021-328547

 

研究概述

這項多中心研究的樣本來自AD癡呆（n=230）、MCI-AD（n=111）、bvFTD（n=140）和對照組（n=129）的血清樣本。樣本收集后，對一組MCI-AD患者（n=32）進行了3.9±2.6年的縱向隨訪。采用Simoa（Quanterix）和Ella（ProteinSimple）檢測血清GFAP、神經絲輕鏈（NfL）和pTau181的水平。

通過對來自四個臨床中心的610名患者的樣本進行研究發現，AD和bvFTD中存在不同類型的反應性星形膠質細胞增生，并支持血清GFAP作為鑒別診斷和預測MCI到癡呆轉化的生物標志物。

 

主要研究結論

1、在AD早期血清GFAP含量升高使用Quanterix Simoa HD-1分析儀和Simoa GFAP試劑盒對血清中的GFAP進行檢測。在整個隊列（n=610）中，AD癡呆患者的血清GFAP水平比對照組（圖1A）和bvFTD患者增加了兩倍。MCI-AD是AD的早期階段，其血清GFAP與對照組和bvFTD相比，也有顯著升高，但其升高程度低于AD癡呆患者。與對照組相比，bvFTD組血清GFAP也有輕微升高。對攜帶FTLD相關突變的bvFTD患者的亞組分析表明，與對照組相比，只有GRN突變攜帶者血清GFAP水平升高，而c9-FTD、MAPT-FTD和其他突變患者血清GFAP水平沒有升高。觀察到所有疾病組的血清GFAP水平與年齡顯著相關（圖1B）。在對照組和MCI-AD患者中，性別對血清GFAP水平沒有顯著影響，但在bvFTD和AD癡呆患者中，女性患者的血清GFAP水平顯著高于男性患者。與男性患者相比，AD癡呆組的女性MMSE評分顯著較低，但在bvFTD組中未觀察到這種差異。

 

2、在不同臨床中心均發現AD患者血清GFAP水平升高為評估血清GFAP水平與疾病程度的一致性，本研究在每個臨床中心分別比較了疾病組。對照組在各中心的血清GFAP水平非常相似，這表明分析前因素對其檢測結果影響不大（圖1C和表1）。同時AD癡呆患者和MCI-AD患者的血清GFAP在所有患者中都有一致的增加，這些都說明分析前因素對GFAP的檢測結果影響不大。來自Coimbra和Ulm的bvFTD患者的血清GFAP水平相當，但由于患者之間的差異較大，在Munich隊列中略高。

圖1 阿爾茨海默病（AD）早期血清膠質纖維酸性蛋白（GFAP）水平升高

表1 患者特征

 

3、認知功能障礙早期血清GFAP的變化為了研究血清GFAP水平與認知障礙的關系，本研究對MMSE評分進行了相關分析。血清GFAP與bvFTD（圖2A）和AD患者（MCI-AD和AD癡呆）的MMSE評分顯著相關。將AD患者按MMSE評分分為兩組：≥20或<20，僅MMSE≥20的患者其血清GFAP水平與MMSE顯著相關。進一步將AD患者分為具有單個MMSE值的組，并對組均值進行非線性回歸分析，以獲得更好的相關性分辨率（圖2B）。圖2B中的回歸線進一步表明，在AD中，血清GFAP水平主要在認知障礙早期發生變化（MMSE≥20）。

圖2 在認知障礙的早期階段，GFAP水平升高

 

4、血清GFAP與血清NfL和pTau181呈中低相關使用Quanterix Simoa HD-1分析儀和Simoa pTau181試劑盒檢測血清中的pTau181，ProteinSimple Ella儀和人NfL試劑盒測量血清中的NfL。在Ulm隊列中，比較了血清GFAP與NfL和pTau181之間的變化（圖3A，表1）。與對照組和bvFTD組相比，AD癡呆組和MCI-AD組血清GFAP水平升高。與對照組和MCI-AD患者相比，bvFTD和AD癡呆患者的血清NfL水平升高，但未達到顯著水平。與對照組和bvFTD組相比，AD癡呆組和MCI-AD組血清pTau181水平顯著升高，與GFAP的模式相似。血清GFAP水平與血清NfL和血清pTau181顯著相關（圖3B）。血清GFAP與CSF t-tau標志物和淀粉樣病變之間相關性雖低（圖3C）但具統計顯著性。在不同疾病組中，只有bvFTD和MCI-AD中的CSF t-tau與血清GFAP水平顯著相關，但CSF生物標記物對于對照樣本的參考價值有限。

圖3 GFAP的預測價值以及與血清pTau181和NfL的比較

 

5、血清GFAP預測MCI向癡呆的轉化來自Coimbra的一組MCI-AD患者（n=32）在樣本收集（基線）和轉化為癡呆（轉化）或穩定MCI后進行了3.9±2.6年的臨床隨訪。比較了血清GFAP水平和核心AD生物標記物對MCI到癡呆轉化的預測價值。與穩定的MCI患者相比，轉化患者基線時的血清GFAP顯著升高（p<0.01）（圖3D）。這為認知障礙早期血清GFAP升高提供了進一步證據。腦脊液生物標記物（Aβ42、t-tau和pTau181）均未顯示穩定MCI和轉換之間的顯著差異（圖3D），這與MCI-AD中已經存在的持續性淀粉樣蛋白和tau病理學一致。

 

6、血清GFAP和其他標志物的診斷和預后表現使用ROC曲線分析來研究血清GFAP和其他標記物的診斷性能。以245 pg/mL 為臨界值，GFAP可區分AD癡呆患者與對照組，（圖4A，表2）。以246 pg/mL為臨界值，可區分AD癡呆與bvFTD，（表2）。在Ulm隊列中，比較了血清GFAP、NfL和pTau181的診斷性能。血清GFAP水平可將AD癡呆患者與對照組（圖4B）和bvFTD（圖4C）分開。而血清pTau181的區分度要稍微明顯。（圖4B、C、表2）。血清NfL在區分AD癡呆和對照組方面的診斷性能低于其他兩種標記物。血清GFAP和pTau181均顯示出良好的診斷性能，但兩間僅為中度相關。這與它們反映不同病理生理機制的假設一致。與單個標記相比，它們的聯合使用可能具有價值。與單一標記物相比，兩者結合能更好的區分AD癡呆與對照組和bvFTD（圖4B，C，表2）。除此之外還比較了血清GFAP與CSF中的AD標記物對MCI到癡呆轉化的預測價值。血清GFAP為基線水平上的MCI患者將在未來3.9±2.6年內進展為AD癡呆，而基線水平下的則為穩定的MCI（圖4D，表2）。基于CSF的AD核心生物標記物則不適合區分兩組患者（CSF t-tau，AUC 0.58和CSF pT au181，AUC 0.53，圖4D）。

圖4 GFAP的診斷和預后表現

表2 血清生物標志物的診斷性能

 

總結

該研究通過對來自四個臨床中心的610名患者的樣本，采用Simoa（Quanterix）和Ella（ProteinSimple）檢測血清GFAP、神經絲輕鏈（NfL）和pTau181的水平。證實AD患者血清GFAP水平升高，并表明GFAP水平在疾病早期發生變化，支持其作為輕度認知障礙（MCI）到癡呆轉化的標志物。此外還發現了AD和bvFTD中存在不同類型的反應性星形膠質細胞增生。