合成納米顆粒靶在小膠質細胞線粒體自噬改善阿爾茲海默癥的應用

瀏覽次數：2755　發布日期：2022-9-26　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

阿爾茨海默氏癥

阿爾茨海默氏癥（AD）是一類常見的神經退行性疾病，AD主要的病理特征包括細胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）積累和腦內神經纖維纏結，消除神經元周圍的β淀粉樣斑塊是公認的AD的治療策略，但是大量的以消除或減少神經元周圍的β淀粉樣斑塊為目標的臨床研究，但并不能明顯的改善AD患者的臨床表現。
Aβ誘導的線粒體產生異常的活性氧（ROS）造成線粒體功能障礙，介導AD的病理進程。通過清除ROS來改善AD的病理環境，成為另一條治療AD的新思路。醫用級普魯士藍（PB, KFeIII）可去除ROS，具有顯著的抗氧化作用，但難以通過血腦屏障（BBB）。聚酰胺-胺（Poly amidoamine，PAMAM）是一種高度可飾的樹枝狀分子，具有循環中壽命長、分散性低和表面結構明確等優點，可作為藥物載體通過BBB。
2022年8月12日，廣西醫科大學第二附屬醫院石勝良團隊在 Biomaterials 發表題為“Blood-brain barrier Permeable nanoparticles for Alzheimer's disease treatment by selective mitophagy of microglia”的研究論文。其團隊合成PPA的納米微粒，能穿透BBB促進小膠質細胞的線粒體自噬，改善AD樣行為。

1.PPA NP具有抗氧化性和BBB穿透性

使用樹枝狀大分子的PAMAM為載體裝載普魯士藍，并使用血管生成素2（Angiopep-2，ANG-2）為中樞神經系統靶向肽結合于PAMAM表面，合成PPA的納米顆粒（PPA NPs）。檢測PPA NPs過氧化物酶的活性，發現 PPA具有良好的過氧化物酶活性，說明PPA具有良好的抗氧化性。
在BV2細胞和小鼠上進行毒性研究，發現PPA NPs能夠顯著降低Aβ1-42造成的細胞毒性。下一步對PPA NPs的血腦屏障通透性進行檢測，體外BBB模型發現ANG-2的引入能夠顯著提PPA NPs的BBB穿透性。小鼠尾靜脈注射PPA NPs結合體內MRI成像證明PPA NPs有良好的BBB通透性。

圖1：PPA NP具有良好的BBB穿透性

2.PPA NPs改善AD模型小鼠的認知障礙

使用AD模型小鼠（APP/PS1小鼠）進行研究，發現PPA NPs可有效抑制小膠質細胞激活，并降低腦組織中氧化應激和炎性細胞因子水平。對Aβ的表達情況進行檢測，發現PPA NPs能顯著降低海馬腦區Aβ的表達。使用水迷宮進行行為學檢測，結果顯示PPA NPs顯著改善APP/PS1小鼠空間學習與記憶功能。

圖2：PPA NPs改善AD模型小鼠的認知障礙

3.PPA NPs促進小膠質細胞的線粒體自噬

研究發現PPA NPs可被小膠質細胞攝取并誘導其AMPK/mTOR自噬信號。對小膠質細胞的線粒體進行功能檢測，發現PPA NPs顯著增加線粒體結構清晰度，增強線粒體呼吸控制率和ATP產率，而使用自噬抑制劑可取消PPA NPs對線粒體功能的改善作用，說明PPA NPs促進小膠質細胞的線粒體自噬，進而清除ROS。