期刊：JAMA Oncology
影響因子：33.006
分類：腫瘤醫學
發表時間：2022年9月1日
研究機構：Washington University

研究背景
經嵌合抗原受體(CAR)T細胞治療后，40%至60%的患者會出現神經毒性，即免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)。CAR-T細胞療法徹底改變了幾種癌癥的治療。該療法使用基因修飾的T細胞靶向和攻擊某些類型的白血病和淋巴瘤。雖然它可以消除一些本來會死于癌癥的患者的癌癥，但它也有產生一系列副作用的風險。早期臨床癥狀常表現為注意力減弱、語言障礙、書寫能力減退等癥狀，大多數ICANS患者的臨床癥狀呈可逆性，少數患者會出現嚴重的臨床癥狀，表現為癲癇發作、精神錯亂、顱內壓增高等。其中一些影響最嚴重的ICANS臨床表現是急性腦水腫，可在數小時內從輕度的嗜睡進展為神志不清，可能危及生命。神經絲輕鏈(NfL)是一種軸突結構蛋白，在多種神經退行性和神經炎性疾病中水平升高，也是ICANS的潛在生物標志物。然而，目前經CAT-T細胞治療患者的連續NfL水平變化尚不清楚。同時，NfL與ICANS風險因素之間的關聯也不清楚。本研究旨在從淋巴清除前到輸注后30天接受CAR-T細胞治療患者的連續血漿NfL水平變化入手，研究其與ICANS的關聯和潛在的危險因素。

研究方法
本項研究規模相對較小，納入了克利夫蘭凱斯西儲大學的Siteman癌癥中心和凱斯綜合癌癥中心治療的30名患者。使用Simoa HD-X試劑盒(Quanterix)在基線(淋巴清除前)、淋巴清除第0天、第1天(D1)、第3天(D3)、第7天(D7)、第14天(D14)和第30天(D30)測定患者的神經絲輕鏈水平，以及在淋巴清除、D1、D3、D5和D7時測定血小板計數和CRP、LDH、纖維蛋白原和鐵蛋白水平。

研究內容
與未發生ICANS的個體相比，發生ICANS的個體在淋巴清掃和嵌合抗原受體T細胞輸注前NfL水平升高，可以持續升高至輸注后30天。而且基線NfL水平可以區分沒有出現神經毒性副作用的患者和出現任何程度副作用的病人。基線NfL水平與ICANS嚴重程度相關，但與人口統計學因素、腫瘤病史、非腫瘤神經病史或神經毒性治療史無關。
 

圖1神經絲輕鏈(NfL)水平與免疫效應細胞相關神經毒性綜合癥之間的關聯

表1不同時間點NfL的預測準確性

結論
ICANS仍然是一種神秘的神經綜合征，其病理生理學仍然知之甚少。鑒于其高發病率/死亡率和臨床特征快速下降的可能性，仍然需要在發病前確定風險最大的患者。本研究發現輸注前血漿NfL水平是ICANS發展的一個強有力的標志。在輸注后血漿NfL水平可持續升高至30天。在這項橫斷面研究的一部分患者中，發生ICANS的風險與先前存在的神經軸索損傷相關，該損傷可通過血漿NfL水平進行量化。這種潛在的神經軸突損傷在給藥前就存在，但與傳統的神經毒性療法或非腫瘤性神經系統疾病無關。這將有助于醫生預測這些危及生命的副作用，并使他們能夠在患者早期開始治療，減少神經毒性作用。這為在CAR-T細胞治療開始前開發預防副作用或降低其風險的方法打開了大門。

參考文獻
Butt OH, Zhou AY, Caimi PF, Luckett PH, Wisch JK, Derenoncourt PR, Lee K, Wu GF, de Lima MJG, Campian JL, Frank MJ, DiPersio JF, Ghobadi A, Ances BM. Assessment of Pretreatment and Posttreatment Evolution of Neurofilament Light Chain Levels in Patients Who Develop Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome. JAMA Oncol. 2022 Sep 1. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.3738. Epub ahead of print. PMID: 36048456.