文章標簽：腫瘤 癌細胞 癌癥 糖酵解 成纖維細胞 細胞外囊泡

癌癥衍生的細胞外囊泡可以運輸蛋白質、脂質和核酸。糖酵解酶通常存在于不同來源的細胞外囊泡的蛋白質組學分析中。這些酶中的大多數都列在 細胞外囊泡 中已鑒定的前 100 種蛋白質中。細胞外囊泡不僅運送重編程代謝途徑的產物，而且它們本身也具有代謝活性。它們可以作為獨立的細胞外代謝單位發揮作用，從而改變關鍵營養素的濃度，并有可能影響其微環境的生理機能。

腫瘤衍生的細胞外囊泡 (TD細胞外囊泡) 幾乎涉及所有腫瘤方面，包括細胞增殖和轉移、血管生成、免疫逃逸和治療抵抗。TD細胞外囊泡 將產物轉移到內皮細胞中，從而增加精氨酸代謝和糖酵解，促進內皮增殖和血管生成。TD細胞外囊泡s將糖酵解酶和遺傳物質從耐藥癌細胞轉移到敏感癌細胞，從而增強糖酵解，導致活性氧減少，增加化療代謝，從而賦予其耐藥性。細胞外囊泡 攜帶和傳遞嘌呤代謝物、遺傳物質和糖酵解酶，這些酶會增加 MDSC 中的糖酵解并將巨噬細胞極化為 TAM，TAM 與 TD細胞外囊泡 一起，對抑制對癌癥的免疫反應有直接作用。TD細胞外囊泡s 將成纖維細胞激活為 CAFs，從而誘導 CAFs 中的糖酵解，進而促進增殖和轉移。TD細胞外囊泡s作用于癌細胞以增加葡萄糖攝取，同時抑制轉移前小生境細胞對葡萄糖的攝取，從而促進轉移。TD細胞外囊泡 超越直接 TME 以抑制糖酵解并增強成肌細胞中的 OXPHOS，這會破壞肌管分化并部分解釋惡病質。TD細胞外囊泡s 在骨骼肌細胞中誘導胰島素抵抗并轉移 AM 以誘導脂肪分解和 β 細胞功能障礙，這表現為癌癥相關的糖尿病。 

細胞外囊泡對基質細胞的影響
人類成人真皮成纖維細胞暴露于人類黑色素瘤衍生的 細胞外囊泡 會導致有氧糖酵解增加，真皮成纖維細胞中的 OXPHOS 減少，從而導致細胞外酸化增加 。酸性環境促進了轉移性黑色素瘤細胞系中 細胞外囊泡 的釋放，并改變了這些相同 細胞外囊泡 的含量 。細胞外囊泡 蛋白分析揭示了負責黑色素瘤遷移和侵襲以及轉移和存活的不同途徑的富集。乳腺癌分泌、細胞外囊泡包裹的 miR-105 激活癌癥相關成纖維細胞 (CAF) 中的信號傳導以誘導代謝重編程。此外，活化的 CAF 顯示出不同的代謝特征以響應代謝環境的變化。在營養充足的環境中，經過 miR-105 重編程的 CAF 可增強葡萄糖和谷氨酰胺的代謝，從而為鄰近的癌細胞提供能量。在缺乏營養的環境中，CAF 通過將代謝廢物（包括乳酸和銨）轉化為富含能量的代謝物來解毒。因此，miR-105 介導的基質細胞代謝重編程通過適應代謝 TME 促進腫瘤的持續生長，從而導致增殖增加 。

在鼻咽癌 (NPC) 中，分泌的 細胞外囊泡 中充滿了潛在的膜蛋白 1 (LMP1) 激活的正常成纖維細胞，從而成為癌癥相關成纖維細胞 (CAF)。在 CAFs 中，遞送的 LMP1 激活了 NF-κB/p65 通路，進而增加了 CAFs 中的有氧糖酵解和自噬，CAFs 吸收更多的葡萄糖并產生較多的乳酸，并將 CAFs 與 OCSCC 促進的癌細胞遷移和侵襲共培養。

細胞外囊泡對癌細胞的影響
卡波西肉瘤相關皰疹病毒 (KSHV) 是卡波西肉瘤 (KS) 的病原體。KSHV 感染的細胞通過 細胞外囊泡 特異性地將病毒編碼的 mRNA 轉移到周圍細胞，從而穩定未感染細胞中缺氧誘導的因子-HIF1α葡萄糖代謝調節劑。這會將未感染的 細胞外囊泡 受體細胞轉化為“飼養細胞”，分泌富含能量的代謝物，如乳酸和丙酮酸，并支持感染（細胞外囊泡 脫落）細胞的生長 。TD細胞外囊泡 可以重新編程癌癥和鄰近的基質細胞代謝，以及全身能量代謝。

免疫逃逸
腫瘤抑制免疫反應的能力是癌癥的標志之一。TD細胞外囊泡s 可直接誘導免疫細胞凋亡并觸發髓細胞分化為髓源抑制細胞 (MDSCs)，以及抑制 NK 細胞的溶細胞活性 和程序性外泌體表達死亡配體-1 (PDL1) 。

抑制自然殺傷 (NK) 細胞
細胞外囊泡 會刺激乳酸的產生和分泌到細胞外空間。這會導致細胞外酸中毒，從而抑制 NK 增殖和功能 ，以及腫瘤特異性 CD8+ T 淋巴細胞中的細胞溶解活性和細胞因子分泌受損。乳酸本身可以阻斷 T 細胞的增殖、腫瘤浸潤和細胞因子的產生，并抑制 NK-、NKT- 和 CD8+ 細胞的細胞毒活性，以及增加抑制 NK 細胞毒作用的 MDSCs 的數量。

抑制 T 細胞
T 細胞免疫抑制的另一種機制涉及細胞外腺苷與大多數免疫細胞表面的 A1/A2A/A2B/A3 腺苷受體結合。TD細胞外囊泡s 可以以幾種不同的方式影響腺苷誘導的免疫抑制。例如，CD39/CD73 是催化 ATP 轉化為 AMP 和 AMP 水解為腺苷的磷酸酶。這些磷酸鹽由來自各種細胞系的 細胞外囊泡 表達，包括膀胱、結腸直腸、前列腺和間皮瘤細胞系。這種 細胞外囊泡 酶活性通過降解細胞外 ATP 產生細胞外腺苷，從而抑制 T 細胞活化。

巨噬細胞極化
與常氧 TD細胞外囊泡 相比，低氧腫瘤環境會刺激 細胞外囊泡 的分泌并改變低氧 TD細胞外囊泡 的蛋白質含量。這些低氧 細胞外囊泡 促進腫瘤浸潤單核細胞/巨噬細胞的 M2 樣極化并增強線粒體 OXPHOS。M2 巨噬細胞表明 COX-2、PGES-1 和 IL-6 的表達較高，它們已在宿主免疫抑制和腫瘤生長中發揮作用。

細胞外囊泡對耐藥性的影響
耐藥性是癌癥研究中的一個主要課題。化療耐藥主要表現為藥物轉運和代謝、藥物靶點的改變和適應性反應（DNA 修復）。研究發現細胞外囊泡 PKM2 細胞外囊泡 對 CAF 進行重編程以創造酸性微環境，促進 NSCLC 細胞增殖和順鉑耐藥。卵巢癌中也描述了 細胞外囊泡 的蛋白質貨物有助于癌癥進展和耐藥性的能力。

血管生成
腫瘤發展和繁殖常常需要產生新的血管來供應氧氣、代謝物和去除廢物。細胞外囊泡可以以不同的機制促進血管生成 。

細胞外囊泡對癌癥惡化及全身效應
肌肉萎縮是癌癥患者的典型特征，這是一種與生存率降低、生活質量差和抗癌耐受性降低相關的復雜綜合征。研究發現肺癌和結腸癌的細胞系衍生的 細胞外囊泡 通過減少線粒體呼吸和增加乳酸產生來影響肌管培養中的能量代謝。另外，還可以損壞成肌細胞的分化。 細胞外囊泡 腫瘤微環境衍生的 細胞外囊泡的轉移對癌細胞和基質細胞之間的通訊具有雙向影響。例如，CAF 分泌的 細胞外囊泡 可提供代謝物并抑制 PC 中的 OXPHOS。因此，谷氨酰胺進行還原羧化以補充 TCA 中間體。這將谷氨酰胺轉化為谷氨酸和氨。氨從癌細胞中擴散出來，然后促進自噬微環境，進而為癌細胞提供更多代謝物。TME 細胞不僅會受到癌細胞的影響；它們還相互影響癌細胞的新陳代謝。
 
腫瘤不僅僅是其癌細胞的集合體。TME 靶向可以支持常規治療并改善治療結果。TME 是一個復雜的生態系統，由細胞和細胞外基質組成，每一種都以不同的方式影響腫瘤發生。癌細胞需要大量的 ATP 和大分子來維持其增殖，這在腫瘤本身惡劣的環境中并不容易實現。細胞外囊泡是 TME 內的主要信息載體。它們傳遞改變受體細胞功能的蛋白質、氨基酸、脂質和核酸。

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