新型免疫細胞治療Drug-Enhanced Cell Therapy療法詳解
細胞治療用于實體瘤還是被寄予厚望，各種努力都在進行，比如藥物增強細胞治療（Drug-Enhanced Cell Therapy），包括將PROTACs和抗體藥物等技術，用于增強免疫細胞殺傷活性，今天分享兩個案例，供參考。
PROTACs增強TILs療法
腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)是一種異質的T細胞群，可以識別多種內源性腫瘤抗原，但在腫瘤微環(huán)境可能形成耗竭表型。雖然現(xiàn)有的TILs療法在黑色素瘤、宮頸癌和頭頸部癌癥患者中產(chǎn)生持久的反應，但體外細胞擴增差、體內持久性差、效力減弱等限制了該方法的更廣泛的應用。
CRISPR-Cas9等基因編輯技術敲除耗竭分子PD-1是常用的延長持久性的策略，但是最近被爆出可能會引起染色體異常，給臨床繼續(xù)使用該技術帶來了不小沖擊。不過最近開始有企業(yè)使用非基因編輯蛋白降解技術，也就是大家熟知的PROTACs（參考閱讀：20年PROTACs研究）
CRISPR敲除PD-1（Mol Ther Oncolytics. 2022）
Nurix治療公司(納斯達克：NRIX)是靶向蛋白質降解藥物開發(fā)的新銳企業(yè)。其將CBL-B靶向降解劑NX-0255應用于癌癥患者TILs細胞，以增強其殺傷能力，自體回輸患者時殺傷腫瘤。療法命名為DeTIL-0255。
抑制CBL-B有看好處，可以增強過繼T細胞治療：
刺激IL-2分泌，增加T細胞增殖，減少T細胞衰竭，以及T細胞表型的傾斜，以改善臨床結果。
臨床研究
2021年11月12日開始進行晚期實體瘤（鉑耐藥卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌）
NCT05107739 A Study of DeTIL-0255 in Adults With Advanced Malignancies
ASCO Poster
A phase 1 adoptive cell therapy using drug-enhanced, tumor-infiltrating lymphocytes, DeTIL-0255, in adults with advanced malignancies. First Author: Eugenia Girda, Rutgers Cancer Inst of New Jersey, New Brunswick, NJ
抗體藥物增強NK細胞療法
自然殺傷細胞(NK)是先天免疫系統(tǒng)的效應細胞，它們對病毒感染和腫瘤細胞因子等應激細胞產(chǎn)生細胞毒性和效應反應。
Celularity（CELU），總部位于Florham Park，2016年5月從Celgene細胞治療剝離，2017年A輪融資4500萬美金，B輪融資2100萬美金，2019年1億美金B(yǎng)-1輪融資，2021年納斯達克上市。
技術特點：使用異體胎盤源性細胞（100-10000劑/胎盤），研發(fā)現(xiàn)貨型細胞治療，臨床前研發(fā)周期縮短至18-24月。
在其管線中有一款CYNK-101，是從異體產(chǎn)后人體胎盤分離CD34+衍生的NK細胞
，進行基因工程改造，以表達高親和力和抗裂解的CD16變體。當與抗體藥物一起使用時，以增強ADCC活性。
FDA授予快速通道認定（Fast Track designation）
與標準化療、曲妥珠單抗和派姆單抗聯(lián)合開發(fā)，治療一線局部晚期不可切除或轉移性HER2/neu陽性胃/胃食管(G/GEJ)腺癌。
孤兒藥認定（Orphan Drug Designation）
胃/胃食管(G/GEJ)腺癌治療。
臨床試驗
HER2抗體（曲妥珠單抗）等聯(lián)用治療HER2+實體瘤（NCT05207722，1/2期臨床，計劃招募52例患者）。
參考資料
www.nurixtx.com
https://celularity.com/
ASCO摘要：https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS5602
Christopher Aled Chamberlain et al, Highly efficient PD-1-targeted CRISPR-Cas9 for tumor-infiltrating lymphocyte-based adoptive T cell therapy. Mol Ther Oncolytics. 2022 Jan 10;24:417-428.
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