1900年，神經生物學家Max Lewandowsky通過長期的實驗而言簡意賅地提出了“血腦屏障”一詞，但是卻給后來的生物學家和醫學家留下了一道世紀性難題：血腦屏障的機制究竟是什么？

2022年，哈佛醫學院教授、霍華德休斯醫學研究所研究員 Chenghua Gu 研究團隊于今年3月5日在神經生物學領域頂級期刊——《Neuron》雜志在線發表了標題為“Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier”的研究，揭示了調控血腦屏障通透性的新見解：作者研究發現了一種由CNS周細胞分泌的細胞外基質蛋白-玻連蛋白(vitronectin，縮寫為VN或者VTN)，通過與血管內皮細胞中的整合素受體a5 相互作用抑制轉胞吞作用 (transcytosis)，從而使屏障的滲透性降低，確保屏障外分子不能輕易通過，保護大腦的安全[1] 。
 

目前，科學家們可以明確的是，玻連蛋白是血腦屏障形成的重要組成部分！除此之外，在有機世界里，玻連蛋白還有哪些作用呢？當然，我們首先要了解，玻連蛋白究竟是什么?

玻連蛋白究竟是什么?
VN的編碼基因位于人類染色體17q11.2上，由其翻譯表達一個分子量為54306 Da的糖蛋白，共包含478個氨基酸。玻連蛋白，又稱S-蛋白或血清擴散因子，由兩條單鏈的糖蛋白（65kD和75kD）組成，存在于血漿和細胞外基質中。玻連蛋白通過Arg-Gly-Asp（RGD）序列介導，與特異性的細胞表面受體如整聯素αVβ3和αVβ5結合[2]。玻連蛋白可促進內皮細胞貼附，調節細胞粘附，在組織重塑中發揮關鍵作用；促進細胞的伸展和增殖，對于多種正常細胞及癌細胞的分化有調節作用，可用于細胞遷移實驗的研究。
 

玻連蛋白在人17號染色體的位置

VN可結合糖胺聚糖、膠原蛋白、纖溶酶原和尿激酶受體等多種配體，并穩定纖溶酶原激活抑制劑-1的抑制構象。 通過定位于細胞外基質并與纖溶酶原激活抑制劑-1結合，玻璃體素可能調控該基質的蛋白降解。 此外，vitronectin與補體、肝素和凝血酶-抗凝血酶III復合物結合，表明其參與免疫反應和凝塊形成的調節。

人的VTN基因 VTN蛋白在肝臟受限表達。 其相關途徑包括細胞外基質降解和amb2整合素信號轉導。VTN與肝素結合和清除率受體活性有關。PRG4是VTN基因的重要同源物。VTN與一些疾病相關，包括Glanzmann凝血障礙和camptodactyl -關節病-髖內翻-心包炎綜合征。

玻連蛋白有哪些作用呢？
玻連蛋白能促進細胞的伸展和增殖，因此，在許多腫瘤細胞的形成和轉移的時候，玻連蛋白呈現高表達的趨勢，因此，玻連蛋白表達量的檢測，對于腫瘤篩查領域也有重要的意義：血清VN可作為診斷成人腦膠質瘤的潛在生物標志物，可用于膠質瘤的輔助診斷，同時在術前對患者膠質瘤的級別判斷具有一定的指導意義；血清玻連蛋白與前列腺特異性抗原聯合檢測前列腺癌也有一定意義，血清PSA和VN聯合診斷前列腺癌優于單項診斷；VN與口腔鱗狀上皮癌(OSCC)的發生也有緊密聯系，測定血清VN的表達水平可能對口腔鱗狀上皮癌(OSCC)的診斷和疾病進展具有重要的參考價值；近些年的一些肝癌研究結果表面，在肝癌進程的不同階段，VN表達水平也有有所不同；除此之外，胎盤基底板中玻連蛋白的表達及其與重度子癇前期發病的關系，VN在早發型中毒子癇前期孕婦胎盤基底板中呈高表達，并引起凝血與纖溶系統平衡失調，最終導致重度子癇前期的發生。因此，獲得特異性針對VN的抗體,對于深入研究VN與腫瘤及一些疾病的關系，了解VN表達水平與疾病進程的關聯性是十分必要的。

也正是由于VN能協助貼壁細胞完成粘附過程，所以VN對于一些貼壁細胞的培養也有幫助。干細胞就是一種常見的粘附生長型細胞，在體外培養時，需要先附著到培養器皿表面擴展成它原來的形態，才能夠進入正常的生命代謝過程。細胞粘附并非一種需要能量的過程，而是與細胞表面所帶的電荷有關。細胞首先分泌細胞外基質蛋白黏附在培養器皿的底面，細胞通過其表面的蛋白與細胞外基質蛋白結合，完成粘附過程。來自人血漿的玻連蛋白（vitronectin）能促進干細胞超過20代的自我更新，而不影響干細胞的分化的潛能，顯示了其作為干細胞培養的細胞外基質底物的應用前景。基于此，VN對于一些間充質干細胞、誘導多能干細胞的培養，也是一種“滋養因子”，從而應用于臨床級別干細胞的培養。在當前的類器官培養領域和腫瘤細胞的傳代培養，VN也有一定的幫助。

玻連蛋白臨床研究
最新研究顯示，位于廣州的科創板上市企業百奧泰化學藥巴替非班注射液是人工合成的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，不僅對靶點的親和力強（即能抑制血小板聚集），還能通過抑制玻璃基蛋白（Vitronectin）受體而抑制血管平滑肌生長，從而阻止動脈血管再阻塞。巴替非班于2020年取得國家藥監局上市許可受理，有望在2022年迎來獲批喜訊。

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參考文獻：
[1]Ayloo S , Lazo C G , Sun S , et al. Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier.  2022.

[2]Iris, Schvartz, and, et al. Vitronectin[J]. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 1999.