哺乳動物神經系統損傷后，神經元的再生能力因軸突再生緩慢而受到嚴重影響。已有研究表明，通過間歇性禁食（IF）可激活與突觸再生促進相關的信號通路，包括基因轉錄、蛋白合成、線粒體代謝等，然而間歇性禁食是否能影響軸突的再生能力仍有待研究。

2022年6月22日，英國倫敦帝國理工學院腦科學系的Serger團隊在Nature (IF 69.5042)雜志上發表題為“The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair”的研究，通過建立小鼠坐骨損傷模型，運用非靶代謝+靶向代謝聯合探究發現，間歇性禁食（IF）可引起血清中吲哚-3-丙酸（IPA）代謝物的升高，進而促進神經的再生與修復。作者同時通過16S rDNA測序及糞便移植實驗證明在促神經再生時，起關鍵作用的微生物是革蘭氏陽性菌。轉錄組測序和抗體實驗揭示IPA可通過中性粒細胞趨化作用參與神經再生。

 

2. 鎖定菌群：IF依賴性軸突再生需要革蘭氏陽性菌

有研究表明萬古霉素可用于治療細菌感染。作者從IF組收集糞便移植到AL組，并加入萬古霉素處理。通過對四組小鼠損傷及恢復后的坐骨神經分析，發現萬古霉素會消除IF對軸突再生的促進作用。通過靶向代謝分析血清樣本，IPA與萬古霉素有最顯著的相關性，且萬古霉素可以抑制IPA的增加。
 

圖2 IF通過腸道革蘭氏陽性菌群產生IPA促進軸突再生

 

3.  關鍵功能菌群探索：萬古霉素顯著降低了細菌多樣性

對四組小鼠盲腸進行16S rDNA擴增子測序，驗證萬古霉素對不同處理組中菌群的影響。結果顯示萬古霉素顯著降低了細菌多樣性，擬桿菌和厚壁菌在萬古霉素的影響下豐度顯著降低，在IF干預后增加。IF干預后豐度增加最多的五種細菌也屬于梭狀芽孢桿菌目，這證實萬古霉素治療會影響依賴性通路。
 

圖3 萬古霉素和IF會影響微生物變化

 

4.  菌群代謝物功能分析：IPA促進坐骨神經損傷后DRG神經元軸突再生

為研究軸突再生是否與由腸道微生物合成IPA相關，在萬古霉素去除小鼠腸道內的革蘭氏陽性菌后，用不能產生IPA的C.s. fldC菌株和C.s. WT菌株侵染腸道，并在坐骨神經損傷后72小時檢測軸突再生情況。結果證明C.s. fldC菌株組小鼠軸突再生顯著減少，且通過每日灌胃20mg kg-1 IPA可顯著增加小鼠坐骨神經的軸突再生，表明血清IPA可能分別通過神經元內源性或神經元外源性機制直接或間接影響背根神經節（DRG）的神經元生長。當損傷后添加IPA時，免疫標記物SCG-10和右旋糖酐的表達分布證明了軸突再生。
 

圖4 IPA促進坐骨神經損傷后DRG神經元軸突再生

 

5.  菌群代謝物治療效果探索：IPA治療影響DRG基因表達程序和中性粒細胞數量

對健康小鼠DRG、接受IPA灌胃10天的小鼠坐骨神經損傷后72小時、3天兩個時間點的DRG，以及對PBS口服灌胃小鼠DRG，進行RNA測序分析和抗體實驗。結果證明，IPA可能通過CXCR2介導促進中性粒細胞數量變化，但這種變化僅發生在DRG區域，未發生在損傷區域。
 

圖5 IPA治療改變DRG基因表達并增加中性粒細胞數量

 

6.  菌群代謝物治療效果探索：IPA促進修復和皮膚神經支配

為了探究IPA是否可以加快損傷修復，通過熱刺激反應和機械疼痛反應來評估生理感受功能的恢復。結果表明IPA處理的小鼠從熱傷害中恢復得更快，即可通過改善表皮神經分布而誘導感覺恢復，但不會引起神經病理性疼痛。

圖6 IPA加快損傷修復且影響神經支配

 小編小結

本研究通過建立小鼠坐骨損傷模型，采用不同飲食方法干預，并用抗生素進行干擾驗證。采用代謝組學+16S+轉錄組測序的多組學聯合模式，表明了一種依賴于間歇性禁食調控微生物菌群，進而產生IPA代謝物變化的神經再生機制。該研究為神經損傷、促進軸突再生和增強神經恢復提供新的治療策略。