免疫系統的12時辰節奏詳解
編者薦語：
12時辰內，免疫系統的節律變化，影響抗感染，抗腫瘤…
Halberg等使用晝夜節律/生物鐘（circadian rhythm）描述生物體一天內的周期性變化，免疫系統也一樣，受晝夜節律調控。
免疫系統的節律
血液中免疫成分變化節律
血液中免疫系統的關鍵參數表現出晝夜節律，最顯著的是循環造血細胞的數量，以及激素和細胞因子的水平。這種節律是依據休息（Rest）-活動（Activity)進行波動，比如人類多白天活動，嚙齒類動物多夜間活動，免疫成分波動自然不同。
血液中的細胞免疫和體液免疫成分表現出相反的節律。
血液中造血干細胞和祖細胞(HSPCs)和大多數成熟的白細胞(效應CD8+T細胞除外)峰值出現在休息期（即人類夜間和嚙齒動物白天），而活動時間段減少。
Nat Rev Immunol. 2013
造血干細胞和成熟的免疫細胞在休息期開始時從骨髓釋放到血液中。這種釋放依賴于局部交感神經支配，它介導了骨髓中CXCL12（組織造血干細胞保留因子）表達的節律性下調，這與HSPCs以及CD4+和CD8+T細胞亞群上的CXCR4水平的降低相一致。
相比之下，糖皮質激素（人類的皮質醇和小鼠的皮質酮）、腎上腺素、去甲腎上腺素和促炎細胞因子（TNF、IL-1β)的水平在活動期開始時達到峰值。
組織免疫成分的變化節律
與血液中造血細胞數量的頂峰（發生在休息期）相比，造血細胞向組織的遷移優先發生在活動期。因此，在小鼠中，造血干細胞和中性粒細胞向骨髓的歸巢，以及單核細胞向肌肉組織的招募，在晚上達到峰值。晝夜白細胞遷移受交感神經局部調節，并由內皮細胞粘附分子和趨化因子的節律性表達介導。
有趣的是，不同的組織粘附分子的表達受到不同的調控。例如，骨髓歸巢受體P-選擇素、e-選擇素和血管細胞粘附分子1(VCAM1)的表達在骨髓中節律振蕩，但在骨骼肌中不發生振蕩，而細胞間粘附分子1(ICAM1)的表達在骨骼肌中節律振蕩，但在骨髓中不振蕩。這些粘附分子的表達節律驅動了造血細胞向組織的招募。不同的組織如何通過相同的腎上腺素能信號調節不同分子的表達，目前尚不清楚。
Nat Rev Immunol. 2013
造血細胞表達促遷移分子也呈節律振蕩，包括CD8+T細胞上的CX3CR1，以及T細胞和HSPCs上的CXCR4。
晝夜節律與慢性疾病
周期性暴露于病原體或其他促炎損傷與模式識別受體表達的表達節律相一致。TLR9和TLR4分別識別微生物CpGDNA和脂多糖(LPS)，并觸發信號轉導事件，導致促炎細胞因子（TNF和IL-6）周期性釋放。這些細胞因子可以誘導局部和系統的炎癥，招募白細胞以對抗感染。
白細胞的運輸也受到晝夜節律的控制，包括從骨髓中釋放出來，以及被招募到組織中。
Nat Rev Immunol. 2013
已知幾種慢性疾病的癥狀或表現會表現出晝夜節律惡化。
類風濕性關節炎患者在清晨出現關節僵硬，這與血清TNF和IL-6水平升高相關。
對中風和心肌梗死等心血管并發癥的易感性也在清晨達到高峰，這與清晨交感神經系統活動的激增有關，導致血壓的升高，血液的粘度和凝血性增強，從而容易導致血栓形成。早晨心肌梗死的發生率增加外，一天中這個時候的梗死面積也更大，提示節律性白細胞浸潤可能起到了促進作用。
大腦中的缺血細胞可以釋放peroxiredoxins，對氧化還原平衡至關重要，是晝夜節律的保守標志物。這些蛋白可與腦浸潤性巨噬細胞上的TLR2和TLR4結合，誘導IL-23的釋放和促炎性IL-17+T細胞的募集，從而加重腦損傷。
晝夜節律與抗感染免疫
生物鐘是一種經歷了長時間進化選擇的結果，因而也包含了生物體對外部環境的每日波動的預測，以最大限度地提高生理適應性。
小鼠對多種病原體和炎癥細胞因子的易感性表現出晝夜節律特征。在活動期/進食階段，顯然更有可能遇到病原體。因而生物鐘通過優化免疫反應來抵抗威脅，所以抗感染免疫更強。相比之下，在處于休息階段（靜息期），生物體抗感染免疫減弱，容易發生感染。（小鼠白天容易發生感染）。
人類和小鼠相反，晚上屬于免疫系統的靜息期，容易發生感染，所以熬夜的時候，容易發生流感病毒，皰疹病毒感染等。
晝夜節律與腫瘤免疫
生物鐘控制癌癥相關免疫功能的許多方面，包括癌細胞抗原的釋放和提呈、免疫效應細胞的啟動和激活、遷移和浸潤、對腫瘤的免疫應答以及腫瘤細胞的消除。
生物鐘相關的蛋白(ROR、PER1、CRY2和BMAL1) 負調控PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點分子的表達，增加NK細胞釋放效應分子（顆粒酶B、IFN-γ等）。
因而腫瘤患者盡可能的維持正常生物鐘節律，可以維持更好的治療效果。
Cancers 2022
參考資料
- Halberg, F., Halberg, E., Barnum, C. P. & Bittner, J. J. in Photoperiodism and Related Phenomena in Plants and Animals (ed. Withrow, R. B.) 803–878 (American Association for the Advancement of Science, 1959)
- Scheiermann C, Circadian control of the immune system.et al. Nat Rev Immunol. 2013.
- Shivshankar P, et al. Circadian Clock and Complement Immune System-Complementary Control of Physiology and Pathology? Front Cell Infect Microbiol. 2020.
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