癌癥在促進腫瘤表型表觀遺傳重編程和修飾的復雜組織微環境中發展。此外，異常的微環境在腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移中發揮著重要作用。多項研究證實了腫瘤微環境的細胞和分子組成對癌癥發生和發展的貢獻。然而，物理刺激的影響仍有待完全闡明。
 

許多研究都集中在遺傳基因和生化因素作為惡性腫瘤的原因。然而，物理因素通常被忽略。腫瘤細胞通常局限于特定的微環境，例如細胞外基質（ECM），而微環境的變化會影響腫瘤細胞的行為。因此，微環境的機械力學特性在癌癥的發展、復發和轉移中也起著關鍵作用。
 

腫瘤的生長和發育伴隨著腫瘤微環境中機械因素的變化，例如腫瘤固體應力、基質硬度，以及由間質液壓力的持續增加引起的間質液流動增強。力學在癌癥進展中的關鍵作用已在過去十年中得到證實。在重慶大學生物工程學院生物流變科學與技術教育部重點實驗室、日本名古屋大學機械工程系聯合團隊的一篇研究綜述中，為了便于理解機械力如何影響癌癥的發生和進展，討論了機械力在通過機械轉導促進癌細胞的代謝重編程和癌癥干細胞（CSCs）的干性維持中的作用。文章名為《Role of the mechanical microenvironment in cancer development and progression》。
 

腫瘤微環境
 

腫瘤微環境的組成成分

腫瘤微環境（TME）是 ECM 內的腫瘤細胞、基質細胞、免疫細胞、癌相關成纖維細胞和非細胞成分的復雜混合物。腫瘤中不適當的 TME 破壞會導致腫瘤細胞的惡性特征和癌癥進展。
 

TME 中的機械力

最近的研究表明，除了來自微環境的生化信號外，物理信號可以顯著改變細胞行為，例如增殖和轉移潛能，超出了癌癥干細胞的特征。腫瘤中的物理信號主要包括 3 個方面：基質剛度增加、固體應力升高、間質流體壓力升高。這些力量不是在腫瘤內獨立運作，而是在癌癥發生和進展過程中相互作用。
 

ECM 重塑和硬化是實體瘤的特征，組織剛度已被用于檢測各種人類癌癥類型。腫瘤中的 ECM 硬化是由 ECM 蛋白和酶的過度活性導致基質重組引起的，這些蛋白和酶共價交聯膠原纖維和其他ECM成分。此外，賴氨酰氧化酶在癌癥中的過度表達歸因于通過交聯膠原纖維和其他 ECM 成分來增加組織硬度。
 

在腫瘤發生和腫瘤細胞快速增殖的過程中，生長誘導的固體應力會在腫瘤內積聚。實體瘤在壓縮應力下生長，這對應于人類腫瘤 35–142 mm Hg 的機械負荷。固體應力包含在 ECM 和細胞元件中并由其傳遞，它可以通過壓迫癌細胞直接影響癌細胞的生長，也通過壓迫周圍的血管和淋巴管間接影響癌細胞的生長。
 

流體應力包括微血管和間質流體壓力，以及血液和淋巴流動對血管壁施加的剪切應力，以及間質流動對癌癥、基質細胞和ECM施加的剪切應力。已經表明，即使是低水平的持續流體剪切應力也會顯著和不同地影響卵巢癌不同發展階段的黏附上皮細胞。如上所述，TME 內的間質流體壓力可以指導細胞運動并促進腫瘤發生。

響應微環境力學的細胞內信號事件

來自細胞外環境的生物力學可以在稱為機械轉導的過程中被轉導或轉化為細胞內信號。這個復雜的過程涉及大量的信號分子和事件。細胞表面的機械敏感分子，例如粘附連接處的整合素和鈣粘蛋白、受體酪氨酸激酶和離子通道，主要感知物理信號。
 

在被機械傳感器感知后，生物力學信號可以通過 2 條途徑向下游傳遞到局部粘著斑激酶（FAK）和細胞核（圖1）：生化機械轉導和通過細胞骨架和核纖層的物理錨定直接轉導到細胞核。這 2 種機械轉導途徑不是獨立存在的，它們相互作用并影響癌細胞的特性，例如細胞增殖、粘附、細胞骨架重塑和遷移。

圖1   從細胞外環境到癌細胞的生物力學力傳遞示意圖。
 

TME 機械特性的變化通過 2 種不同的途徑傳遞給癌細胞：細胞核-細胞骨架物理連接和生化信號傳導。機械應力傳遞通過涉及整合素、F-肌動蛋白、nesprin 和 SUN 蛋白（紅框）的細胞核-細胞骨架物理連接發生。此外，由生物力學力驅動的整合素聚集和粘著斑裝配激活了生化信號通路，如 PI3K-Akt、GDF15/Akt/CREB1、YAP/TAZ、TWIST1-G3BP2、CXCR4/CXCL12 和 MEK/ERK（綠框）。

多種細胞內信號通路可以被機械信號激活，細胞內信號級聯的激活影響癌細胞的生物學行為（表1）。研究表明，來自細胞外環境的生物力學力被傳遞到細胞內環境并轉化為生化信號，從而調節癌細胞的行為。生物力學信號也可以從 ECM 傳遞到內部細胞骨架，并通過細胞核-細胞骨架物理連接轉導到細胞核（圖1）。

微環境力學影響癌癥進展
 

機械力影響癌細胞行為

細胞與其 ECM 之間的物理相互作用已被證明可通過調節主要發育途徑（如 Notch、Wnt 和 Hedgehog）影響與癌癥進展相關的許多細胞行為。壓縮應力在腫瘤生長過程中積累并使癌細胞侵襲，此外壓縮應力抑制腫瘤球體的增殖。通過壓縮應力實驗模擬，腫瘤中的固體應力也被證明可以改變癌細胞的粘附和遷移。這些結果表明，TME 中的機械力促進了癌細胞的侵襲行為，包括增殖、遷移和球體發育。

微環境力學影響癌癥干細胞

越來越多的證據表明，CSCs 具有許多對腫瘤發生、侵襲和復發至關重要的特征。CSCs 是腫瘤細胞的一個子集，在 TME 內也受到機械力的影響。深入研究CSCs的生物物理調控可能有助于揭示機械因素在促進癌癥發生發展中的作用。
 

已發現機械因素在維持 CSCs 的干性中起重要作用。機械因素（如基質力學性能）不僅誘導癌細胞表現出惡性轉化的特征，而且促進干細胞標志物的表達。最近，流體動力剪切應力已被證明可促進循環腫瘤細胞在血液循環中轉化為不同的癌癥干細胞樣細胞。之前的研究也表明，軟基質可以增加肝細胞癌（HCC）細胞的干性。機械功能受損的腫瘤組織通常伴有缺氧增加。因此，針對 CSC 生態位中的機械力可能會提供一種抑制 TME 驅動的 CSCs 激活的新方法。
 

TME 中共存的生化和生物力學信號共同驅動腫瘤進展。這些信號包括缺氧和 pH 梯度，可溶性信號和離子的梯度，ECM 的濃度、組織和剛度的改變所引起的物理力。細胞可以通過相同的細胞表面受體或信號通路調節對多種信號的定向反應。機械力、機械響應元件、生化信號和與細胞內信號通路的相互作用共同調節不同的細胞行為、細胞代謝和 CSC 特性的維持。然而，關于 TME 與腫瘤進展之間聯系的許多問題仍有待解答。了解癌細胞如何在腫瘤的發生和進展中整合多個定向信號對于確定新的抗癌治療靶點至關重要。
 

參考文獻：Liu Q, Luo Q, Ju Y, Song G. Role of the mechanical microenvironment in cancer development and progression. Cancer Biol Med. 2020 May 15;17(2):282-292. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0437. PMID: 32587769; PMCID: PMC7309462.

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32587769/

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