文章概述

成年海馬神經發生在記憶和情緒處理中起重要作用，海馬新生神經元在DG中產生、成熟并整合到現有環路中，并且這個過程由神經環路的活動進行動態調節。目前的研究主要關注神經環路調控神經發生的某一階段，例如干細胞分裂、神經前體細胞分化或者未成熟神經元存活等等。然而，目前尚不清楚對神經環路修飾的海馬新生神經元對動物行為記憶的影響。

2022年5月6日，美國北卡羅來納大學教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）宋娟課題組博士后李亞東、羅艷佳等人在Nature Neuroscience上發表了題“Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior”的最新研究，揭示了下丘腦后部核團乳頭上核（SuM）調控成年海馬神經發生，促進記憶提取和對抗焦慮的新機制。
 

 

核心觀點

該研究聚焦于SuM-DG環路修飾的ABN及其發育的不同階段，通過光纖記錄、光遺傳、化學遺傳、膜片鉗和譜系示蹤等方法，揭示了SuM-DG環路修飾成年海馬新生神經元，促進記憶提取和對抗焦慮。
 

研究結果分析

1. 作者以前的研究發現，SuM神經元投射密集支配DG中成熟的顆粒細胞（GC），但SuM-DG 投射是否與神經干細胞（rNSCs）形成功能連接尚不清楚。作者使用了共聚焦成像和3D重建方法，證明了SuM神經元與DG中rNSCs存在連接，通過膜片鉗和光遺傳技術表明SuM-DG投射谷氨酸能從而激活rNSCs并促進rNSCs分裂。
 

 

SuM-DG投射谷氨酸能激活rNSCs并促進rNSCs分裂

2. 為了研究環路修飾對海馬神經發生的影響，作者通過譜系示蹤、光遺傳和化學遺傳等方法，發現在神經發生起始階段，SuM神經元通過谷氨酸能誘導rNSCs的活化，并促進rNSCs分裂產生新的rNSCs和神經前體細胞。

 

激活SuM神經元促進rNSCs和神經前體細胞的產生

3.接下來檢測SuM GABAergic在新生神經元調節中發揮的作用。作者發現使用光遺傳激活SuM GABAergic神經元能夠促進神經前體分化，增加新生神經元數量并促進樹突發育，敲除Vgat后該效應消失。結果表明SuM GABAergic傳遞調節神經干細胞分化和早期未成熟神經元發育。

 

SuM GABAergic傳遞調節神經干細胞分化和早期未成熟神經元發育

4.由于成熟的 GC 接收雙 SuM GABAergic/glutamatergic輸入，作者想知道成年新生神經元（ABN）是否也接收雙輸入。通過使用光遺傳和膜片鉗技術發現，DG中ABN接受GABAergic/glutamatergic雙輸入，且在ABN發育未成熟晚期階段，光遺傳激活SuM能夠增加未成熟神經元、新生神經元以及樹突棘的數量。結果表明SuM神經元促進晚期階段成年新生未成熟神經元的成熟和樹突棘發育。

 

SuM神經元促進晚期階段成年未成熟神經元的成熟和樹突棘發育

5. 已有研究ABN 活動對記憶和情緒行為至關重要，作者接下來檢測ABN活性對動物行為學的影響。作者選擇性激活SuM環路修飾的 ABN后進行新異位置識別（NPR）和場景性恐懼記憶（CFC）實驗，結果發現NPR 測試中的辨別率和CFC中Freezing time增加，表明SuM 修飾的ABN的激活提高記憶性能。

 

激活SuM環路修飾的ABN改善記憶表現

6. 為了檢測SuM修飾的ABN在調節情緒處理中的作用，通過光遺傳和化學遺傳分別調控SuM環路修飾的ABN，并分別進行了曠場、O迷宮和強迫游泳測試，結果發現，SuM環路修飾的ABN活動，可進一步促進記憶提取，對抗焦慮樣行為。

 

SuM環路修飾的ABN活動可促進記憶提取和抗焦慮樣行為

7. 有研究表明SuM 神經元的放電增加是對新異環境的反應，作者接下來檢測新奇環境是否可以調節SuM-DG神經元的活動。使用光纖記錄方法（瑞沃德R820三色多通道光纖記錄系統）檢測SuM-DG神經元投射的活性，結果發現在豐富環境（EE）中，小鼠SuM神經元活性顯著增加。

瑞沃德R820三色多通道光纖記錄系統

便捷高效 擴展性強
數據可視化 靈敏度高
 

 

SuM-DG神經元在EE中活性增高

8. 由于 SuM 神經元對新異環境具有高度反應性，作者接下來檢測新異環境是否誘導這一反應所必需的。結果發現SuM 消融后，EE誘導的神經反應和ABN介導的行為改善被消除。
 

 

消融SuM后EE誘導的神經反應和ABN介導的行為改善被消除

總結
該研究解決了一個長期存在的問題，即刺激神經環路是否能夠產生足夠的神經源性效應來調節海馬體依賴性行為�？偟膩碚f，本文發現了SuM-DG神經環路通過GABAergic/ glutamatergic輸入調控海馬ABN發育的全過程，并且提出了激活SuM-DG環路修飾的ABN能夠調控記憶和對抗焦慮的重要觀點。

光纖記錄可以檢測神經核團及環路的信號變化，有助于探究腦區上下游投射及神經元活性與行為學的關系。瑞沃德R820三色光纖記錄系統兼具數據采集及數據分析功能，紅綠熒光自由采集，同時兼具行為視頻與熒光數據同步記錄分析功能，讓實驗更為高效。