滅活疫苗+mRNA疫苗加強應對新冠未來突變價值詳解
面對未來還有可能出現的未知突變株，開發跨突變株疫苗，顯然是更加高效的方案。
最近Science immunology和Cell等期刊發表的一些研究數據，多使用neutralization Breadth Index來進行評價疫苗誘導抗體跨突變株中和能力。所以從Breadth Index開始聊一聊，我國專家曾經推薦的滅活疫苗+mRNA疫苗加強的價值。
Neutralization Breadth Index
為了直觀的理解這個指標，我們來看一下計算公式，公式來自于哈佛大學醫學院布里格姆婦產醫院，波士頓兒童醫院和BioNtech聯合發表文章(文獻1）。
Neutralization Breadth Index
NT50：ratio of the 50% neutralization titer
LOD：limit of detection
相關研究簡介
免疫記憶（immune memory）是機體免疫系統適應性免疫產生的，最有效的保護性免疫，是我們抗擊病原微生物感染的主要防御體系。
疫苗接種，初次感染等，都是形成免疫記憶的手段。那么感染，疫苗，及疫苗加強對于免疫記憶形成，尤其是對于跨突變中和抗體的產生有何影響，是一個有意義的研究課題。
我們可以來看一下，哈佛大學醫學院和BioNtech的相關研究數據。
研究包括三個隊列
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隊列A：從SARS-CoV-2感染中恢復，隨訪超過200天，未接種疫苗（n=34）
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隊列B：從SARS-CoV-2感染中恢復，隨訪超過200天；接種疫苗，并隨訪超過200天(n = 28)
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隊列C：未感染過SARS-CoV-2，接種疫苗，隨訪超過200天(n = 18) 下文稱為naive vaccinees.
1. 抗體水平，最高的是感染恢復，再接種兩劑疫苗的隊列B。單純接種兩劑疫苗的隊列C和單純感染后恢復，不接種疫苗的患者（隊列A）在150天后，抗體水平接近。
2. 第三劑加強的意義：隊列B和隊列C，如果都進行第三針加強，抗體水平明顯提升，且組間差異消失。使用Moderna和BioNTech的沒有明顯差別。
3. 為了進行neutralization Breadth Index研究，使用隊列B和隊列C受試者不同時間點，兩劑接種和3劑加強后的血清，進行各突變株假病毒（含Omicron）中和實驗（作者之前研究顯示假病毒和真病毒實驗結果一致，文獻3。），計算NT50。
4. Breadth Index
隊列A和隊列C比較，未接種疫苗的恢復期患者（隊列A）其抗體的Breadth Index，在Gamma和Delta兩個變異株，顯著高于未感染但是接種了2劑疫苗的受試者（隊列C）。但是感染恢復患者，如果不接種疫苗，其血清對于Omicron是沒有中和活性的。
感染恢復患者，如果接種疫苗，在第1，和第2劑疫苗接種后，即可展現出對Omicron良好的中和活性。但是對于接種三針疫苗，各組之間沒有明顯差異。
簡評
新冠恢復患者，其體內有多克隆抗體或者產生多克隆抗體的記憶B細胞，顯示出比較廣譜的抗病毒活性，對于多個突變株有較寬的Breadth Index，而且對于Omicron，在接種1劑mRNA疫苗即可展現出良好的中和活性。（不過，顯然對于Omicron的breadth index是非常低的，只有0.5）。
所以：滅活疫苗接種后再加上mRNA疫苗加強，對于未來預防新突變株的感染，是不是效果會更好呢？滅活疫苗接種后，產生的多克隆抗體（或者產生多克隆抗體的B細胞），再加上mRNA疫苗，是不是能夠產生更寬的Breadth Index，可以做做相關數據。
本文只是引用了文獻1的少部分數據，有興趣的讀者可以下載原文閱讀。此外對于中和抗體的breadth，在文獻2也有較多闡述。
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Y. Chen et al., Immune recall improves antibody durability and breadth to SARS-CoV-2 variants Sci. Immunol.10.1126/sciimmunol.abp8328 (2022).
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Garcia-Beltran et al., mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant2022, Cell 185, 457–466
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P. Tong, A. Gautam, I. W. Windsor, M. Travers, Y. Chen, N. Garcia, N. B. Whiteman, L. G. A. McKay, N. Storm, L. E. Malsick, A. N. Honko, F. J. N. Lelis, S. Habibi, S. Jenni, Y. Cai, L. J. Rennick, W. P. Duprex, K. R. McCarthy, C. L. Lavine, T. Zuo, J. Lin, A. Zuiani, J. Feldman, E. A. MacDonald, B. M. Hauser, A. Griffths, M. S. Seaman, A. G. Schmidt, B. Chen, D. Neuberg, G. Bajic, S. C. Harrison, D. R. Wesemann, Memory B cell repertoire for recognition of evolving SARS-CoV-2 spike. Cell 184, 4969–4980.e15 (2021)
