你我同處疫情時代洪流，無人可以置身事外，疫苗的研發和使用，燃起希望的曙光；聚焦后疫情時代，我們對新冠疫苗的認知有多少？
 

在新冠肺炎全球大流行的形式下，疫苗接種已經成為控制新冠病毒在人群傳播的關鍵。現有新冠病毒疫苗主要包括滅活疫苗、重組亞單位疫苗、病毒載體疫苗和核酸疫苗等。本文主要對幾種新冠疫苗及其特點進行梳理。
 

滅活疫苗
 

滅活疫苗是利用物理或化學方法將病毒殺死，使其感染性和毒力喪失，但仍具有免疫原性，并結合相應的佐劑而制成的疫苗。其特點為安全性好，免疫原性最全，早期研發速度快，不良反應輕微。但滅活疫苗主要引起體液免疫，細胞免疫很少被檢測到，因此疫苗的保護率相對較低。我國目前滅活疫苗主要有北京生物新冠疫苗BBIBP-CorV和北京科興新冠疫苗CoronaVac兩種，前者是在國際上獲批上市的我國首個新冠疫苗，數據顯示其保護率為79.34%[1]。滅活疫苗也是目前應用于臨床預防最多的疫苗。在研的滅活疫苗有中國醫學科學院醫學生物學研究所(IMBCAMS)的SARS-CoV-2 Vaccine, Inactivated (Vero Cell)正在開發階段。
 

滅活疫苗制備原理示意圖 圖片素材來源：WHO官網

重組亞單位疫苗

重組亞單位疫苗指將保護性抗原基因在原核或真核細胞中表達，并以基因產物即蛋白質或多肽并加入相應佐劑而制成的疫苗。其特點為純度高、穩定性好，安全性高。一般為三劑接種方案。智飛生物新冠肺炎疫苗為全球第一個獲批使用的新冠重組蛋白疫苗。該疫苗是通過基因工程的方式在中國倉鼠卵巢細胞(CHO)內表達純化SARS CoV-2 S-RBD二聚體抗原蛋白，輔以Al(OH)3佐劑制成的疫苗[4]。接種后能產生適度的Th1/Th2混合型細胞免疫應答。III期臨床試驗結果顯示， 該疫苗對所有癥狀的總體保護效力為81.43%，對重癥的保護效力可達100%。目前已有部分地區接種重組亞單位疫苗，并也未發現嚴重的不良反應。在研的重組亞單位疫苗有SK Bioscience公司的GBP510疫苗、WestVac Biopharma公司的Recombinant COVID-19 Vaccine和Cinnagen公司的SpikoGen疫苗等。
 

重組亞單位疫苗示意圖 圖片素材來源：WHO官網

病毒載體疫苗

病毒載體疫苗是將抗原核酸序列插入到已知的病毒載體，由病毒帶入宿主細胞進行復制的一種疫苗。其特點為能誘導持續有效的體液免疫和細胞免疫反應，單次免疫即可。但不良反應與滅活疫苗相比要相對較重，不適合用于免疫功能低下的人群，病毒載體的預存免疫可能干擾疫苗的效果。
 

全球第一款進入臨床試驗病毒載體疫苗是來自中國的人體腺病毒載體新冠疫苗（Ad5-nCoV），是由軍事醫學科學院陳薇院士團隊和康希諾公司共同研發，該疫苗將含有組織型纖溶酶原激活劑信號肽基因的全長S基因克隆到復制缺陷型人5型腺病毒中構建而成[2]。III期臨床試驗中期結果顯示，單針接種疫苗14d和28d后對重癥的保護效力分別為96.0%和91.7%[3]。此外現有的英國、俄羅斯等國家設計的腺病毒載體疫苗都顯示接種后能快速的細胞免疫和體液免疫，并臨床數據顯示，特別對重癥患者保護力較高，能達90%以上。目前在研的腺病毒載體疫苗有俄羅斯的Sputnik V疫苗和Janssen–Cilag International NV公司研發的Ad26.COV2.S等。
 

Ad5-nCoV結構示意圖 圖片來源：Savina et al. Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci (2022) 11:35

核酸疫苗

核酸疫苗是將編碼抗原蛋白的基因(DNA或RNA)導入宿主細胞，利用宿主細胞的表達系統合成抗原蛋白，誘導宿主產生對該抗原的免疫應答，從而達到預防疾病的目的[5]。核酸疫苗分為DNA疫苗和mRNA疫苗。
 

首先介紹mRNA疫苗，mRNA疫苗特點為研發周期短，設計靈活，可將多個抗原mRNA疊加增強免疫性，并且外源性mRNA本身具抗原性，不需佐劑強化免疫反應。但mRNA疫苗不穩定，需要有效的遞送系統包裹(如用脂質體包裹制成納米粒子)才能進入細胞內發揮抗原作用。美國Moderna公司開發的新冠疫苗(mRNA-1273)是全球首個進入臨床研究的疫苗，I期和II期臨床結果顯示，此疫苗可較快的誘導產生中和抗體，并產生Th1偏向的T細胞免疫反應。III期臨床試驗中，除了短暫的局部和全身性反應外，沒有發現任何安全問題，疫苗有效率為 94.1%[6]，此外輝瑞公司開發的mRNA疫苗在臨床階段也產生了很強的免疫效果。目前在研的mRNA疫苗有中國石藥mRNA疫苗(SYS6006)、康希諾mRNA疫苗和Moderna公司開發的新一代mRNA疫苗(mRNA-1273.214)等。
 

LNP包裹的mRNA疫苗結構 圖片來源：Savina et al. Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci (2022) 11:35

除了mRNA疫苗，DNA疫苗也已應用到新冠疫苗的研發中。DNA疫苗是把目的抗原DNA片斷植入質粒中，由質粒帶入宿主細胞，DNA分子很穩定，可在宿主細胞中存在很長時間， 能夠不斷地生成體內自然抗原引發持續有效的免疫效應[7]。但也可能整合到宿主細胞的染色體上造成突變。第一種進入臨床的DNA新冠疫苗是美國Inovio醫藥公司生產的INO-4800，臨床結果顯示疫苗能夠誘導強烈的S蛋白特異性T細胞應答，并產生中和抗體。目前在研的主要為艾棣維欣的新一代DNA疫苗。
 

DNA疫苗結構示意圖

病毒樣顆粒疫苗

病毒樣顆粒(virus-like particles，VLPs)疫苗是指具有類似于天然病毒粒子空間結構的多聚體顆粒的一類疫苗，其含有某種病毒的一個或多個結構蛋白的空心顆粒，沒有病毒核酸，在形態上與真正病毒粒子相同或相似。其特點為具有和天然病毒顆粒類似的空間立體結構和成分，能夠通過類似病毒感染的途徑刺激人體免疫系統，高效誘導人體產生免疫保護反應。而且VLP疫苗還自帶佐劑效應。正在成為疫苗研發的熱點方向。在研的VLP疫苗有Medicago公司的COVIFENZ®疫苗。
 

Structural biodiversity of VLP 圖片來源：EXPERT REVIEW OF VACCINES, 2018. 17(9): p. 833-849.

此外常見的疫苗還有弱毒疫苗，弱毒疫苗是指一種病原致病力減弱但仍具有活力的完整病原疫苗。但弱毒疫苗研發周期較長，而且要考慮其弱毒株毒力是否會反強等問題，在新冠病毒的前提下，其挑戰性很大，因此弱毒疫苗目前在新冠疫苗方面很少應用。

總結

隨著新冠病毒的不斷變異，疫苗接種比任何時候都更加重要。雖然數據表明接種疫苗不能完全預防感染，但疫苗可以減少重癥比例。此外有研究表明，感染新冠后7個月的康復患者體內的中和抗體水平下降，但T淋巴細胞免疫持續存在。因此第二代新冠疫苗的研制應更多考慮T細胞引起的細胞免疫。

文章來源：BiG 生物創新社