根據《中國心血管健康與疾病報告2020》，中國心血管病防治工作面臨著嚴重挑戰。據估計，全國心血管疾病患者高達3.30 億，且患病率及死亡率仍處于上升階段，并呈現年輕化。2018年，心血管病死亡率仍居首位，高于腫瘤及其他疾病。鑒于心血管疾病的極大危害性，開展相關心血管疾病防治的研究，對降低心血管病發病率、提高患者生活質量有著重要意義。今天，中科新生命為大家精心盤點了心血管領域組學研究進展及2021年高分精選文章簡讀，希望能為大家提供一些科研思路，也祝愿各位老師在2022年再創高峰。

1 蛋白質組學
據不完全統計，迄今為止，心血管領域涉及蛋白質組學文章，共發表6106篇，其中IF≥10的文章共671篇；2021年發表880篇，IF≥10的文章108篇，并且整體呈現出逐年遞增的趨勢，具體如下：

2 代謝組學
據不完全統計，迄今為止，心血管領域涉及代謝組學文章，共發表2900篇，其中IF≥10的文章共323篇；2021年發表583篇，IF≥10的文章67篇，并且整體呈現出逐年遞增的趨勢，具體如下：

3 單細胞轉錄組
據不完全統計，迄今為止，心血管領域涉及單細胞轉錄組文章，共發表263篇，其中IF≥10的文章共104篇；2021年發表105篇，IF≥10的文章24篇，值得關注的是，單細胞轉錄組的研究熱度近兩年持續升高（2015年之前未統計到相關文章），具體如下：

精選文獻簡讀
1
文獻名稱：Fat-Secreted Ceramides Regulate Vascular Redox State and Influence Outcomes in Patients With Cardiovascular Disease
發表期刊：J Am Coll Cardiol（IF=24.094）
組學技術：代謝組學
實驗材料：CABG手術肥胖和非肥胖患者的胸腔脂肪（ThAT）和皮下脂肪（ScAT）
技術路線：
· 1 代謝組學：SPL代謝是肥胖中ThAT分泌組中顯著失調的代謝途徑；
· 2 ThAT和ScAT之間神經酰胺分泌和產生水平的差異（靶向代謝-SPL相關代謝物）；
· 3 細胞實驗：原代脂肪細胞通過細胞外囊泡產生和釋放 SPL；
· 4 高水平的 ThAT 衍生的 SPL 與人體血管中，O₂^.−產量增加和內皮功能受損有關；
· 5 血漿 Cer16:0 水平升高與人類動脈氧化應激、內皮功能障礙和全身炎癥增加有關；
· 6 Cer16:0 對內皮氧化還原狀態的直接影響；
· 7 血漿 Cer16:0 水平預測心臟死亡率。
小結：
本研究作者招募了48位患有動脈粥樣硬化的肥胖患者，采集其胸部脂肪組織（ThAT）和皮下脂肪組織，利用代謝組學分析兩處脂肪組織的代謝差異。并將組學結果與之前633例行CABG手術患者的血管氧化還原信號進行關聯分析。結果顯示，ThAT與皮下AT中鞘脂分泌存在顯著差異，其中C16：0-神經酰胺及其衍生物是在脂肪細胞來源的外泌體重具有顯著差異。此外，作者進一步證實高血漿C16：0-神經酰胺及其糖基化衍生物與心源性死亡風險增加獨立相關。總而言之，該研究首次在人類中證明，脂肪組織來源的神經酰胺是肥胖個體血管氧化還原狀態的可調節的調節劑，直接影響晚期動脈粥樣硬化患者的心源性死亡率。

2
文獻名稱：Myeloid-Derived Growth Factor Protects Against Pressure Overload-Induced Heart Failure by Preserving Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase Expression in Cardiomyocytes
發表期刊：Circulation（IF=29.69）
組學技術：單細胞測序，蛋白組學和磷酸化蛋白組學
實驗材料：小鼠心肌、炎癥細胞、血漿和人血漿
技術路線：
· 1 構建MYDGF基因編輯細胞和小鼠模型代；
· 2 MYDGF表達與功能分析；
· 3 蛋白組學和磷酸化蛋白組學分析MYDGF的信號靶點；
· 4 分子實驗揭示MYDGF保護心力衰竭的作用機制。
小結：
本研究構建了MYDGF基因編輯細胞和小鼠模型，發現MYDGF具有保護壓力超負荷誘導的心力衰竭的功能，通過蛋白組學和磷酸化蛋白組學技術檢測MYDGF調控的下游的蛋白表達情況和磷酸化修飾位點變化情況，確定PIM1激酶為心肌細胞MYDGF的信號靶點，最后又通過基因功能研究闡述MYDGF在心力衰竭發病機制中的調控機理，為心力衰竭的預防治療提供了新的思路。

3
文獻名稱：Pharmacological inhibition of arachidonate 12-lipoxygenase ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury in multiple species（客戶文獻）
發表期刊： Cell Metab (IF=27.287)
組學技術：代謝組學
實驗材料：19名心肌梗死的臨床患者的冠狀動脈介入手術（PPCI）前后的血漿樣本
技術路線：
· 1 代謝組學分析發現12-HETE是MIR損傷發生中的關鍵代謝物；
· 2 12-HETE合成酶ALOX12與MIR損傷調控有關；
· 3 ALOX12小分子抑制劑ML355可以改善MIR造成的心肌損傷；
· 4 ALOX12可加強泛素化酶NEDD4作用導致TAK1降解；
· 5 ML355干擾ALOX12-NEDD4-TAK1復合物形成。
小結：
本研究通過非靶代謝組學對心肌梗死患者冠狀動脈介入（PCI）術前術后血漿樣本代謝表型變化進行檢測，發現12-HETE是缺血再灌注損傷的重要標志物。明確12-HETE對應合成酶ALOX12是心臟缺血再灌注損傷的重要調控靶點及其調控機制。并在小鼠及高等動物模型中一致證明ALOX12的小分子抑制劑可以有效改善缺血再灌注損傷，研究為后續臨床轉化提供了可能。
解讀詳情：
項目文章Cell Metab(IF=27.287) | 非靶代謝組學助力發現缺血性再灌注新治療靶點

4
文獻名稱：Systems Approach to Discovery of Therapeutic Targets for Vein Graft Disease
發表期刊： Circulation（IF=29.69）
組學技術：單細胞測序、Label free蛋白組學、代謝組學
實驗材料：
· 單細胞轉錄組學測序：體外刺激的人原代巨噬細胞
· 蛋白組學：不同背景/喂養方式、不同模型時間點小鼠靜脈移植靜脈和對照下腔靜脈組織
· Metabolon代謝組學：體外刺激的人原代巨噬細胞（含分離線粒體）
技術路線：
· 1 小鼠靜脈移植模型構建與表型觀察；
· 2 小鼠模型移植靜脈組織的Label free蛋白組學檢測；
· 3 蛋白結果網絡分析篩選潛在靶點——PPARα；
· 4 巨噬細胞PPARα SiRNA沉默——加速靜脈移植病變發展，巨噬細胞PPARα激活可減輕靜脈移植的病變負擔和炎癥水平；
· 5 疾病網絡臨近分析：關聯靜脈移植蛋白質組學網絡與人類AVF疾病網絡；
· 6 PPARα激活可減少小鼠實驗性AVF病變大小并增加其通暢性（體內）；
· 7 PPARα激活減輕小鼠巨噬細胞促炎性激活（體外）；
· 8 單細胞轉錄組學揭示促炎性巨噬細胞獨特的炎癥細胞群；
· 9 代謝組學分析證實PPARα激活可以影響巨噬細胞代謝重編程、線粒體功能和氧化損傷。
小結：
本研究作者系統剖析靜脈移植病變發展（靜脈動脈化導致的主要臨床問題），并建立一個分析平臺（涉及蛋白質組學和網絡分析）。接著，作者從核心網絡中選擇一個眾所周知的PPARα途徑，利用體內外模型、結合激活和沉默實驗，證實PPARα確實通過影響巨噬細胞功能在靜脈移植疾病中發揮抗粥樣硬化、抗炎作用。此外，作者還發現PPARα激活還減輕了另一種靜脈適應性不良障礙AVF的疾病發展。綜上，本研究通過整合單細胞測序、蛋白組學和代謝組學平臺，結合多種體內外動物模型，增加了我們對于靜脈移植疾病的了解，證實作者開發平臺的可信度，并未PPARα靶向治療這一重大健康負擔提供分子基礎。

5
文獻名稱：BET Inhibition Blocks Inflammation-Induced Cardiac Dysfunction and SARS-CoV-2 Infection
發表期刊：Cell（IF=38.637）
組學技術：單核RNA測序、磷酸化蛋白組學
實驗材料：多細胞人類多能干細胞 (hPSC) 衍生的心臟類器官 (hCOs)
小結：
本研究作者基于人類多能干細胞（hPSC）衍生出的心臟類器官模型，結合磷酸化蛋白組學和單核RNA測序技術，發現SARS-CoV-2感染誘導的心臟舒張功能障礙的炎性“細胞因子風暴”，是由于干擾素γ、IL-1β和聚（I:C）的聯合作用。此外，作者通過功能學實驗證實BET抑制劑通過降低病毒應答中的基因轉錄、降低COVID-19受體（ACE2）表達，幫助恢復心臟類器官的舒張功能。最終證實，包括Apabetalone在內的BET抑制劑有望成為預防新冠誘導的心臟損害的候選藥物。

6
文獻名稱：A proteomic atlas of the neointima identifies novel druggable targets for preventive therapy
發表期刊： European Heart Journal（IF=29.983）
組學技術：蛋白質組學
實驗材料：小鼠股動脈樣本（金屬絲損傷/對照）
技術路線：
· 1 金屬絲損傷不同時間點的蛋白組學檢測；
· 2 組學分析：揭示血管損傷對小鼠核心基質體及其相關蛋白影響；
· 3 組學分析：新生內膜形成過程中遷移因子的調控；
· 4 體內實驗：證實Trpc6對小鼠新生內膜形成的影響；
· 5 體外實驗：證實Trpc6可作為調節人血管平滑肌增殖遷移的潛在靶點。
小結：
本研究作者構建了金屬絲誘導的小鼠股動脈損傷模型（不同時間點），利用蛋白組學解析小鼠股動脈新生血管內膜形成過程中的蛋白表達變化。結果顯示，在血管損傷后不同時間點，主要是細胞外基質的重構以及細胞遷移因子的改變，并從中篩選出一個驅動新生內膜形成的蛋白（TRPC6）。接著，作者在KO小鼠和細胞實驗中證實其對于新生內膜形成和平滑肌細胞遷移或增殖的重要作用。此外，作者利用大隊列基因組學分析發現，攜帶TRPC6變異的純合子患者冠脈支架術后再狹窄風險增加。值得注意的是，TRPC6抑制劑或許可作為涂層，應用在支架表面，從而減輕支架內再狹窄。

7
文獻名稱：Extracellular Matrix in Heart Failure: Role of ADAMTS5 in Proteoglycan Remodeling
發表期刊： Circulation（IF = 29.69）
組學技術：蛋白質組學，單細胞測序
實驗材料：心力衰竭患者和未衰竭對照心臟的左心室組織
技術路線：
· 1 蛋白組學1：揭示缺血性HF患者瘢痕心肌的ECM組成；
· 2 動物實驗1：ADAMTS5介導Versican裂解；
· 3 動物實驗2：Adamts5 ΔCat小鼠的心臟功能；
· 4 單細胞測序：Versican和ADAMTS在人類心臟中表達；
· 5 蛋白組學2：藥物對缺血性HF中ECM成分的影響；
· 6 體外實驗：去甲在CF中誘導Versican表達。
小結：
本研究作者使用蛋白質組學分析了來自80名心衰患者和6名未心衰患者（對照）心臟的左心室組織，這是迄今為止對人類心衰進行的最大的蛋白組學分析。作者通過證明多聚糖和其他蛋白聚糖也在缺血性 HF 患者的瘢痕心肌中積聚，證實了之前在 I/R 損傷豬模型中的發現。接著，作者證實 ADAMTS 蛋白酶在心臟重塑過程中裂解多功能蛋白聚糖。此外，作者證明了 Adamts5^ΔCat小鼠中多功能蛋白聚糖的積累與心臟功能受損和參與細胞間通訊的蛋白質減少有關。最后，作者探討了藥物對 ECM 重塑的影響，并揭示了 β-受體阻滯劑減弱了缺血性 HF 中的多聚糖積累。

8
文獻名稱：Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection
發表期刊：European Heart Journal（IF=29.983）
組學技術：非靶向代謝組學、靶向代謝組學
實驗材料：AAD患者血漿
技術路線：
· 1 非靶向+靶向代謝組學：AAD患者血漿中琥珀酸含量增加；
· 2 生信分析：琥珀酸作為新型AAD標志物；
· 3 動物實驗1：補充琥珀酸加重AAD進展；
· 4 動物實驗2：干預OGDH抑制巨噬細胞炎癥反應；
· 5 動物實驗3：敲低CREB降低巨噬細胞炎癥反應；
· 6 動物實驗4：特異性敲低P38a減輕AAD進展。
小結：
本研究作者通過非靶向代謝組學和靶向代謝組學，分別在兩個AAD隊列及健康對照人群中證明AAD患者血漿中琥珀酸水平顯著升高；并結合臨床資料分析，證明琥珀酸可作為診斷AAD的新型標志物。接著，作者在AAD動物模型中外源性補充琥珀酸（飲水中添加），證實琥珀酸可加重不同造模方式小鼠的AAD程度。此外，作者針對調控琥珀酸生成的關鍵酶——α-酮戊二酸脫氫酶（OGDH），發現敲低或者抑制OGDH可降低琥珀酸水平并抑制巨噬細胞炎癥反應。作者還結合CHIP技術篩選調節OGDH的轉錄因子CREB，發現敲低CREB可通過減少OGDH表達降低巨噬細胞炎癥因子分泌。最后，作者發現p38a調控CREB磷酸化從而增加OGDH表達以及琥珀酸累積，并通過髓系特異性敲除p38a證實上述發現。