金屬元素是組成有機體的必須成分，參與了生命活動中的方方面面，包括電荷平衡、調控活性分子結構和構象、信號傳導、氧化還原儲能等。金屬元素的含量，會隨著生命周期和機體狀態而發生動態變化，但這些元素在動物生長和衰老過程中的豐度變化特征及其與代謝過程的關聯性并未研究清楚。

2022年2月1日，來自蘇黎世聯邦理工學院的Ruedi Aebersold教授和瑞士洛桑聯邦理工學院Johan Auwerx教授聯合在Nat Commun（IF 15.806）上發表題為“The mouse metallomic landscape of aging and metabolism”的文章，該研究整合金屬組、代謝組和蛋白組，揭示了模型鼠不同器官中金屬元素、蛋白、代謝物隨年齡演變的過程。該研究詳細描繪了小鼠5種器官中，器官特異性和年齡依賴性金屬元素指紋，揭示了金屬組與小鼠衰老相關生理表型變化，以及與代謝組、蛋白組變化之間的相互作用。

研究材料
C57BL/6雄性小鼠，取樣時間點為6月齡、16月齡、24月齡，取樣器官為心、肝、腦、腎、肌肉

技術路線
· 步驟1：金屬組學描繪小鼠5種器官隨月齡的變化特征；
· 步驟2：比較不同研究中衰老相關金屬組變化趨勢；
· 步驟3：分析金屬組與衰老過程生理表型的關聯性；
· 步驟4：分析金屬組與代謝組和蛋白組的關聯性。

研究結果
1. 金屬組分析確定不同月齡小鼠5種器官的金屬組分指紋
研究者取6、16、24月齡小鼠的腦、心、腎、肝、肌肉器官，通過金屬組分析了K、Mg、Na等14種元素及其部分同位素在小鼠衰老中的變化情況。結果表明，5種器官的元素豐度差異顯著，其中6種過渡金屬（Fe、Zn、Se、Mn、Co、Cu）和3種堿土金屬（Ca、K、Mg）是驅動差異的主成分，具有一定器官特異性。從小鼠月齡來看，大量元素（K、Mg、Na）在衰老過程中較為恒定，微量元素（Ca、Cu、Fe、Rb、Zn）和痕量元素（Se、Co、Mo、Cd）則變化較為顯著。在5種器官中，腦部的金屬濃度隨年齡變化最大，Fe和Cu在衰老期大量積累；腎臟在衰老期顯著積累Cd。本研究獲得了小鼠器官特異性和年齡特異性的金屬組指紋圖譜。

圖1 金屬組描繪多器官衰老過程指紋圖譜

2. 金屬組指紋變化特征在不同研究中高度保守
為了說明研究結果的可靠性，作者對比了另一篇相似的研究。比對顯示，相同的金屬元素在同一個器官中的變化趨勢一致，這表明小鼠器官衰老過程中金屬豐度變化的高度保守。為了深入地挖掘更有新意的結果，作者進一步探究了金屬組與衰老相關的生理表型變化、代謝組和蛋白組之間的關聯性。

圖2 不同研究中金屬組在小鼠衰老過程中的變化趨勢

3. 金屬組變化與衰老過程中代謝穩態和線粒體功能密切關聯
研究者分析了金屬組變化與小鼠衰老相關生理表型的相關性，生理指標包括體重、脂肪含量、耗氧量、血糖、血壓等。結果表明，肝臟中同位素δ⁶⁵Cu含量與體重、脂肪含量和空腹糖耐量均呈負相關。有趣的是，肝臟δ⁶⁵Cu和Fe含量均與線粒體復合體I活性正相關，肝臟Ca含量與線粒體復合體IV活性正相關，肝臟Fe含量與肌肉ROS生成量正相關。這說明以上金屬在肝臟中的豐度變化，與衰老過程中肝臟代謝功能和線粒體活性調控密切相關。另外，腎臟Fe與呼吸作用相關，反映了鐵信號在腎臟促紅細胞生成素產生中的重要性。

圖3 金屬組與生理表型的關聯性分析

4. 肝臟中金屬組的變化與代謝組和蛋白組的相互作用
為了檢驗金屬組學和其他組學層面之間的相互作用，研究者分析了肝臟中金屬組與代謝組和蛋白組的關聯。將關聯到的分子做代謝組富集分析 (MSEA) 和基因組富集分析(GSEA)，結果顯示，金屬組有4組典型的元素。第一組元素（S, Mg, P, Rb, K, Cu, Zn, and Mn）與氨基酸代謝、有機酸代謝、羧酸代謝正相關，而與脂肪酸、脂質等代謝負相關；第二組元素（Na，Ca）的關聯性與第一組相反。第一組元素關聯的蛋白中，與胞質蛋白呈正相關，與膜蛋白、線粒體蛋白、氧化磷酸化過程負相關。第三組元素僅有δ⁶⁵Cu，與氨基酸、有機酸代謝、氧化磷酸化、脂肪酸代謝正相關。第四組元素(Fe和δ⁶⁶Zn) 在MSEA富集程度較低，但在GSEA富集程度較高，主要關聯血紅素合成、電子傳遞、氧化磷酸化及線粒體Fe-S簇蛋白，表明該組與線粒體功能調控極為密切。以上結果顯示，金屬組與代謝組和蛋白組之間存在復雜的相互作用。

圖4 金屬組與代謝組和蛋白組的關聯性

小編小結
本研究報道了小鼠五種器官中金屬組的組成隨年齡的演變，發現了與衰老相關的金屬組變化指紋特征。之前金屬組與其他組層之間的相互作用研究主要集中在植物領域，本研究富有創新性的將金屬組與多種組學聯合起來，通過分析金屬組與表型組、代謝組和蛋白質組間的關聯性，研究建立了復雜的相互作用網絡，并通過代謝組和蛋白組發現了金屬元素組成隨衰老變化背后的分子生物學機制，為揭示衰老機制提供了新的思路。

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