乳腺癌（Breast cancer，BC）被稱為紅顏殺手，是女性健康的一大威脅。在2020年，乳腺癌取代肺癌，已成為全球第一大癌癥。在我國，乳腺癌的發(fā)病率也在逐年提升，大中城市女性乳腺癌發(fā)病率比其他中小城市和農(nóng)村地區(qū)高出2-3倍，發(fā)病呈年輕化、雙峰趨勢。

三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是以雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）陰性表達(dá)為特征的乳腺癌，占所有乳腺癌的10-20%。TNBC被認(rèn)為是一種高度異質(zhì)性疾病，其內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，缺乏公認(rèn)的治療靶點，臨床治療是一個巨大的挑戰(zhàn)。雖然化療已被證明可以改善臨床結(jié)果，但復(fù)發(fā)率仍然很高，而且在治療過程中往往會產(chǎn)生化療耐藥性。對TNBC進(jìn)行深入的分子表征是揭示這些表型潛在機(jī)制不可替代的方法，并為探索該病的治療靶點提供了堅實的基礎(chǔ)。

2022年2月1日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授領(lǐng)銜團(tuán)隊在 Cell Research（IF=25.617）雜志上發(fā)表了題為“Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer”的研究成果，分析了330例TNBC樣本和149對正常乳腺組織中的極性代謝組和脂質(zhì)組，構(gòu)建了一個大型TNBC代謝組學(xué)圖譜，將TNBC分為3個代謝亞型。
2022年3月1日，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心秦鈞教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏教授、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心朱偉民教授領(lǐng)銜團(tuán)隊在Cell Reports（IF=9.423）雜志上發(fā)表題為“Proteome-centric cross-omics characterization and integrated network analyses of triple-negative breast cancer”的研究成果，報告了一項對90例TNBC配對樣本在定量、磷酸化和DNA結(jié)合能力方面的全面蛋白質(zhì)組學(xué)研究，將其分為4個亞型（iP-1-4），每個亞型具有不同的分子和通路特征以及臨床結(jié)果。

在第一篇報道中，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因組學(xué)數(shù)據(jù)，研究人員從代謝組學(xué)層面將TNBC分為三個不同的代謝亞組：C1，以神經(jīng)酰胺和脂肪酸的富集為特征；C2，具有與氧化反應(yīng)和糖基轉(zhuǎn)移相關(guān)的代謝產(chǎn)物的上調(diào)；而C3則是代謝失調(diào)程度最低的。

圖1 TNBC中極性代謝組和脂質(zhì)組檢測概述

基于這個新開發(fā)的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)集，研究人員進(jìn)一步改進(jìn)了以前的TNBC轉(zhuǎn)錄組亞型，并確定了一些關(guān)鍵的亞型特異性代謝產(chǎn)物作為潛在的治療靶點。轉(zhuǎn)錄組學(xué)腔面雄激素受體（LAR）亞型與代謝組學(xué)C1亞型重疊。在患者來源的類器官和異種移植模型上的實驗表明，靶向神經(jīng)酰胺途徑的中間產(chǎn)物鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是治療LAR腫瘤的一種有前途的方法。此外，轉(zhuǎn)錄組基底樣免疫抑制（BLIS）亞型包含兩個預(yù)后代謝亞組（C2和C3），可以通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行區(qū)分。研究人員發(fā)現(xiàn)N-乙酰天冬氨酰谷氨酸（NAAG）是一種重要的促腫瘤代謝產(chǎn)物，也是高危BLIS腫瘤的潛在治療靶點。該研究揭示了TNBC代謝組學(xué)的臨床意義，它不僅可以優(yōu)化轉(zhuǎn)錄組亞型系統(tǒng)，還可以提出新的治療靶點。該代謝組學(xué)數(shù)據(jù)集可作為一個有用的公共資源來促進(jìn)TNBC精準(zhǔn)治療。

圖2 TNBC的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)亞型系統(tǒng)的整合，用于潛在的臨床應(yīng)用

臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析聯(lián)合會（CPTAC）對乳腺癌的研究表明，盡管CNA（拷貝數(shù)變異）對mRNA豐度變化表現(xiàn)出強(qiáng)烈的順式和反式作用，但只有一小部分變化可以在蛋白質(zhì)水平上反映出來。因此，通過蛋白質(zhì)組檢測可獲得研究樣本的全景蛋白質(zhì)快照，進(jìn)一步集成和網(wǎng)絡(luò)分析，將為我們提供不同蛋白質(zhì)方面及其豐富關(guān)系的系統(tǒng)視圖。

圖3 以蛋白質(zhì)組學(xué)為中心的TNBC跨組學(xué)特征和整合網(wǎng)絡(luò)分析

在第二篇報道中，研究人員從之前描述的FUSCCTNBC隊列中收集了90名患者的腫瘤和配對非癌鄰近組織（NAT）樣本。對樣本進(jìn)行Label-free蛋白質(zhì)組學(xué)分析：89個腫瘤和71個NAT進(jìn)行全蛋白質(zhì)組分析，88個腫瘤和72個NAT進(jìn)行磷酸化蛋白質(zhì)組分析，通過轉(zhuǎn)錄因子串聯(lián)結(jié)合元件序列（catTFRE）從78個腫瘤和60對NAT樣本中收集的DNA結(jié)合蛋白（DBPs）進(jìn)行質(zhì)譜分析。排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的樣本后，從82個腫瘤和66個配對NAT的全局蛋白質(zhì)組分析中獲得了7531個蛋白質(zhì)，從86個腫瘤和70個配對NAT的磷酸蛋白質(zhì)組分析中獲得了4194個蛋白質(zhì)上的20069個磷酸位點，而catTFRE分析從74個腫瘤和57個配對NAT中獲得了2967個DBPs。

圖4 TNBC的多組學(xué)數(shù)據(jù)概述

主成分（PCA）分析表明，腫瘤和NAT之間存在明顯差異的蛋白質(zhì)組圖譜，腫瘤的異質(zhì)性程度高于NAT。使用iClusterPlus進(jìn)行綜合聚類分析將腫瘤樣本被分為四個亞型（表示為iP-1-4），這些亞型在預(yù)后上表現(xiàn)出顯著差異，每個亞型都表現(xiàn)出不同的分子和通路特征。iP-1亞型表現(xiàn)出強(qiáng)烈的增殖特征。iP-2亞型的不良預(yù)后與其特征性脂質(zhì)代謝途徑密切相關(guān)，尤其是脂肪酸合成途徑。iP-3亞型的特點是免疫過程高度富集。在iP-4亞型中，上皮間充質(zhì)通路中與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子聚集在一起。

圖5 整合蛋白質(zhì)組亞型

利用這些蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)集以及同一隊列的基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行聯(lián)合分析，描繪上游調(diào)節(jié)器和下游過程之間的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。作者發(fā)現(xiàn)NAE1是iP-1亞型的潛在藥物靶點，AKT1/FASN等一系列脂肪酸代謝的關(guān)鍵分子是iP-2亞型的潛在靶點。TNBC的蛋白質(zhì)、通路和網(wǎng)絡(luò)庫為進(jìn)一步臨床探索和深入研究疾病的分子機(jī)制提供了有價值的理論基礎(chǔ)。

圖6 iP-1和iP-2的潛在藥物靶點

通過利用跨組學(xué)數(shù)據(jù)類型和綜合分析方法，研究人員構(gòu)建了一個有價值的TNBC分子數(shù)據(jù)圖譜，包括亞型特異性蛋白質(zhì)、通路和通過組裝和共表達(dá)分析構(gòu)建的分子網(wǎng)絡(luò)。這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步的TNBC研究奠定了堅實的基礎(chǔ)，不僅用于描述復(fù)雜的分子機(jī)制，從而對與疾病發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)的代謝過程提供系統(tǒng)的見解，還用于探索更容易轉(zhuǎn)化為有效藥物的靶點或雞尾酒療法。

小編小結(jié)
組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步帶來了TNBC的多重分型，但在臨床應(yīng)用上仍然具有挑戰(zhàn)性。其潛在問題在于整合來自不同方法和來源的數(shù)據(jù)集，也需要一種快速且經(jīng)濟(jì)高效的腫瘤分類方法。上述研究為開發(fā)適合每個TNBC患者靶向治療的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)增添了新的亮點。

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