上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王衛慶教授、王計秋教授和顧衛瓊教授團隊在Nature Communications（2021）上發表了題為Sexual dimorphism in glucose metabolism is shaped by androgen-driven gut microbiome的研究論文，揭示了“雄激素-腸道菌群”對于不同性別糖代謝、胰島素敏感性差異的生物學影響及其可能的作用機制。

     

該篇研究論文最近被評為Nature Communications雜志2021年健康科學相關論文下載量前25名，在生物醫藥研究領域具有極高的影響力。

 

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院高愛博博士、蘇俊蕾博士、劉瑞欣研究員為論文的共同第一作者，王衛慶教授、王計秋教授和顧衛瓊教授為論文的共同通訊作者。近日，王計秋教授接受了賽業生物俞曉峰博士特邀專訪，就“性別-雄性激素-腸道微生物”與糖尿病之間相互關系的研究等方面進行了面對面交流。


 

俞曉峰博士：關于糖尿病發生的性別差異是當前代謝性疾病研究熱點領域，請王教授分享一下你們選擇與開展此研究課題的初時想法，你們是如何將性激素及其腸道微生物的性別差異與糖代謝異常聯系起來的？

 

 

王計秋教授：在我們以往臨床實踐與基礎研究工作中，我們發現性別差異是一個非常普遍存在的現象。臨床上，許多疾病的發病率、臨床表現、治療反應性、預后轉歸等也都存在很大的性別差異，但對其作用機制的研究卻較少，尤其是代謝性疾病。過去四十年，我國糖尿病的患病率呈井噴式急劇增長，患病人數居世界首位。研究團隊注意到糖尿病患病率在男性與女性中也存在明顯的性別差異，根據前期完成的“中國慢病及其危險因素監測”（2010-2012）(Xu et al., JAMA, 2013)、“中國心血管代謝與惡性腫瘤隊列（4C）研究”(Lu et al., Diabetes Care, 2019) 等數據分析發現，成年男性糖尿病患病率明顯高于女性，尤其是55歲之前的階段，這提示糖尿病的發生發展可能存在性別差異的特點，且與激素水平相關。然而，在臨床疾病治療方案的實際操作上，又通常是不區分男女患者的，比如，在啟用胰島素治療糖尿病時，往往是根據患者體重、血糖水平給藥，而很少考慮性別差異的影響。另一個例子，就是在肥胖中的男女性別差異，這種差異體現在：男性肥胖患者往往雄激素水平降低，但女性肥胖患者雄性激素上升，雌雄激素的比例也有類似的改變。

 

這些案例只是反映了部分情況，實際在臨床上，我們見到了許多因性別差異引發的現象。這種現象促使我們思考這樣一個問題，那就是性別本身所造成的機體生理病理等差異應該存在生物學基礎。

 

沿著這個思考方向，我們發現免疫領域的性別差異突破較大。舉例來說，男性人群對于感染性疾病特別易感，比如結核病、傷寒、感冒甚至是新冠的感染。反過來，女性人群不容易得感染性疾病；但是，女性又特別容易得自身免疫性疾病，比如紅斑狼瘡、風濕性關節炎、甲狀腺疾病等。

 

常識認為，女性體內的免疫系統具有更強的防御能力，只要有病原體，就會大量地調動自身的免疫能力，將病毒阻擋在體外。相對來說，男性的免疫系統在這方面的能力就比較弱。不僅是從疾病的角度來看，從進化的角度，我個人認為這種免疫系統的差異可能和女性的妊娠過程有關系。在妊娠過程中，胎兒發育表達出父系基因的蛋白，對母體而言可以算是一種異物，如果母體把胎兒當作異物進行免疫排斥反應，可能導致胎兒或母體的死亡。因此，為了更好地隔絕母體和胎兒，需要通過多種方式進行物理和免疫的隔離，使免疫細胞不會接觸胎兒體內蛋白，或者調整免疫系統狀態。當然，這是一個長期進化選擇的過程，其中的具體細節、復雜程度可能遠超過我們的想象。

 

免疫系統是在與外界病原“斗爭”中建立起來的，斗爭失敗的結局是疾病、死亡或者群體淘汰，如果達到共生狀態也算是和平解決問題。人體無時無刻不在接觸微生物，腸道菌群是最為豐富的共生微生態，動物群體與之達成了妥協。在這樣的認識中，我們對不同性別中宿主和體內微生物組之間的差異產生興趣，基于我們過去在腸道菌群領域的多年工作經驗，我們推測，腸道菌群這種微生態組成是否也具有調節宿主免疫系統作用的能力？男女性別之間免疫系統的差異是否與這個過程也有一定的關聯？這樣，我們就把兩個看似“八竿子打不著的事情”聯系起來了。


 

俞曉峰博士：你們的研究通過發現腸道微生物組成的性別差異，并借助抗生素組合無菌化小鼠，結合賽業生物提供的無菌小鼠，對小鼠腸道菌群組成性別差異及存在與否，是否會影響到糖代謝異常的出現，進行了的相關驗證工作。請王教授分享一下，在選擇及應用抗生素法無菌化小鼠和無菌小鼠兩種方法的實際研究中，你認為需要考慮與注意哪些影響因素？

 

 

王計秋教授：最早，我們在之前的研究工作中發現，男性和女性的腸道菌群組成的差異顯著，尤其是年輕的男性和女性個體。之后，我們通過分析小鼠腸道菌群組成實驗發現，小鼠腸道微生物組成也存在性別差異，且這種性別差異與糖代謝異常具有相關性，即雄性小鼠的糖耐量較雌性差，且胰島素敏感性亦弱于雌性。當然，小鼠飲食組成結構和人飲食組成結構和習慣有很大的不同，不能把小鼠實驗結果簡單直接推導到人的身上。但小鼠和人類確實存在一些共同或普適性的特征，比如雄性小鼠腸道Akkermansia Muciniphila的豐度均低于相應對照雌性。

 

當我們使用了抗生素組合清除小鼠腸道菌群后，雄性小鼠血糖和糖耐量明顯趨近雌性小鼠水平。因此，我們推測小鼠的腸道微生物可能在其中貢獻了一部分作用。之后，我們使用了賽業公司提供的無菌小鼠重新檢測了相關指標，結論基本上可以說是一樣的。具體來說，抗生素去除大部分腸道菌群的雄性小鼠，糖耐量等指標明顯改善，但對于雌性小鼠沒有太明顯的影響。這說明，一過性壓制腸道菌群可以改善雄性糖耐量，但撼動不了雌鼠的糖穩態。不過，我們發現在使用無菌小鼠時，雄性糖代謝改善，但雌性小鼠的相關糖代謝指標惡化的更明顯。無菌小鼠結果提示，雄性小鼠腸道菌群惡化了糖耐量，而雌性小鼠腸道菌群可能能夠改善糖耐量。

 

我們推斷這背后可能還有一些我們不知道的機制主導著這樣的過程。這樣的結果也提示我們在使用抗生素法清除小鼠腸道菌群時，需要注意抗生素使用窗口期的問題、腸道菌群對抗生素組合敏感性不同的問題、以及殘余耐藥菌群存在可能干擾實驗結果的問題。無菌小鼠有可能避免這項問題。但是需要指出，無菌小鼠也存在腸道發育、免疫發育、神經發育的一系列問題。因此，在使用不同無菌化方法處理小鼠模型研究的時候，可能會得到相同或不同的實驗結果，在對不同研究結果比較或下結論的時候需要謹慎小心，有時候可能需要綜合考慮兩種實驗模型特點，進行合理選擇與應用，進行合理的解讀，也可能會給研究人員帶來一些新的發現。

 

對于抗生素無菌化和無菌小鼠不同模型的選擇，這是一個值得關注與重視的問題，我覺得兩種處理方式模型各有利弊，在使用的時候需要從不同的角度辯證的分析和選擇。除此之外，在不同基因型或遺傳背景的無菌小鼠模型上進行特定菌群的定植，或者通過不同的誘導方式（高脂、高纖、高鹽、高糖）造模，再進行菌群的定植或者指標的檢測，都可能會得到更加全面的結果。我認為從多個角度（宿主遺傳、性別、年齡等），在不同的環境刺激下，去研究與腸道微生態相關的問題，是非常有價值的，雖然可能會產生不同的實驗結果，但全面的研究方式可以讓我們客觀判斷相關菌群的作用效應；也可能遇到矛盾的結果，同樣值得我們去進一步探討的。未來不同遺傳背景小鼠的無菌化，會加深我們對于“宿主與腸道菌群”互作問題的認識。當然，如果基因敲除小鼠類似，也會遇到一些模型過于簡單的問題。

 

俞曉峰博士：你們文章通過分析比較小鼠腸道微生物組成及豐度發現，通常被認為是“代謝益生菌”的Akkermansia Muciniphila 菌豐度，在雄性小鼠腸道微生物中明顯較低。請王教授分享一下，你們的研究為什么著重關注雄性激素與糖尿病發生間的相互關系，以及你們是如何驗證其作用的？

 

 

王計秋教授：前期的研究發現，在青春期啟動以前，男孩和女孩的腸道菌群差別不大，但在青春期發育之后，腸道菌群的差異就變大了，到了老年絕經期之后，這個差異又慢慢的變小了。因此，我們推測在宿主對于腸道菌群塑造的過程中，個體的發育狀態過程也不斷地影響腸道菌群構成。

 

于是，我們在小鼠模型上做的一個類似試驗。很多人可能沒有注意到文章中的這個細節，我們搜集了3-8周齡小鼠的腸道菌群并進行檢測，結果發現，這段時間雄性與雌性小鼠間的糖代謝幾乎是一樣的，同時他們腸道菌群組成也是類似的；然而，一旦小鼠進入了性成熟時期，糖耐量和腸道菌群都逐步顯示出性別間差異；最有力的證據是，在用抗生素進行腸道菌群的清除后，這種差異又沒有了。因此，我們注意到，其實青春期狀態對于腸道菌群的構成的影響是很關鍵的；而腸道菌群一旦被清除，糖耐量異常的差異也就沒有了。由此可以猜測，激素對于腸道菌群組成差異影響很大，進而影響了糖代謝。

 

很多人都會認為雌性激素在女性代謝保護的過程中發揮的作用比較大，但我們早期的實驗結果就發現，在清除腸道菌群之后，對雌性小鼠的糖耐量影響不大，然而，同樣的腸道菌群清除對于雄性小鼠的糖耐量卻有明顯的改善作用。也許雌性腸道菌群對雌性其他疾病發生存在影響，對此我們沒有繼續研究。正因為發現雄性糖代謝改變的現象，所以我們把重點就放在雄性激素上。

 

除此之外，在雄性個體性成熟的過程中，雄性激素改變最為強烈，所以，我們選擇切除睪丸（去勢閹割）的雄性小鼠作為了本實驗中的一種驗證模型。在切除睪丸之后，也就意味著去除了小鼠的絕大部分雄激素，其激素水平也更接近雌性了，糖代謝也趨向雌性。之后，我們再重新補充雙氫睪酮之后，雄性小鼠的腸道菌群特征又恢復了，糖代謝的性別差異又出現了。在這個實驗中，有一點需要強調，我們不能完全否認雌性激素可能發揮的作用，但其作用效果還需要繼續觀察探討。比如，雌激素是否也具有調控腸道菌群的作用呢，是否對肥胖或其他結局有影響呢？這也是我們之后計劃努力的方向。

 

另外一點的就是，我們的研究使用的都是“年輕”小鼠（8-16周齡），對應到人差不多是二三十歲的青壯年，試驗中我們沒有用老年小鼠。在很多人的印象中，雄激素對于維持胰島素的敏感性有很重要的作用。按照我們的推論延伸，一旦男性進入老年階段，雄激素分泌的水平就會下降，糖尿病的發病率就會隨之下降。然而，實際情況是，老年男性雄激素下降伴隨著糖尿病發病率的升高！為什么呢？這與我們研究結果存在明顯不同。當然，很多人也非常關心這個問題，但是我們目前的文章中沒有過多的展開討論。我們的觀點是這樣的，不過這個觀點可能還需要進一步的實驗證明，首先，年齡增長本身就是糖尿病的重要風險因素，男性進入老年狀態糖尿病發病率升高，可能和年齡增長關系更加密切。再者，那就是雄激素本身在不同的年齡階段可能有不同的作用效應，對不用組織的效應可能協同、可能拮抗，最終的代謝效應取決于全身的整體效應。這個觀點未來還需要進一步的試驗證據。

 

對于老年來說，整個機體功能作用是在走下坡路。65歲以后，由于骨密度下降，人會變矮；雖然體重可能也下降，但主要歸因于肌肉萎縮，相反內臟脂肪堆積反而增加。舉例來說，同樣體重的老年人和年輕人，他們身體組織的組成比例是不一樣的。年輕人的肌肉對脂肪的占比可能是6:4，老年人可能會變成4:6。隨著年齡的增長，機體肌肉減少的同時，脂肪堆積就會加強，而肌肉組織對于個體的糖代謝來說是決定性的。需要強調，雄激素對于肌肉含量的維持也是決定性的。

 

許多研究表明，人在衰老的過程中，肌肉損失逐漸加重，而糖尿病的發生和肌肉含量下降（甚至出現肌少癥）明顯相關。舉例來說，一個人在肌肉衰老的過程中，正常攝取、處理糖的能力就會下降，就有可能導致糖尿病的發生。通過這種機制可以解釋人在衰老過程中糖尿病高發的現象。這種現象在臨床中看到是一種負相關現象：雄激素越低，糖尿病越高。

 

我們的研究主要關注年輕狀態。小鼠（或人）在年輕的時候，可以通過雄激素把肌肉含量維持在一個很高的水平（峰值），這時肌肉量的改變（繼發于雄激素的改變）很可能不是主導性的，這時才體現出腸道菌群對糖代謝的貢獻。因此，對于年輕人來說，雄性激素可以通過調節腸道菌群組成進而影響機體糖代謝，這個時期，雄激素不僅直接影響肌肉組織，還通過腸道菌群間接影響肌肉組織和其他代謝習慣，超出了前者的影響。從這個角度講，這時候雄激素的作用靶點、臨床意義可能與老年時期也就不太一樣了。因此，我們認為，不同研究得出不同的結論可能限于試驗材料、試驗條件的差異，是一個分別完成“真實世界”拼圖的過程。可見，從全生命周期來看待宿主與菌群的平衡關系（動態變化規律）顯得尤為重要。

 

至于Akkermansia Muciniphila益生菌，我們一系列工作都在關注這株菌，是非常有臨床轉化價值的候選減重降糖益生菌。我們課題組前期發現這株菌在中國青少年極端肥胖患者中明顯下降（Liu et al., Nat Med 2017）；當我們給正常小鼠灌胃這個菌株后，發現這個菌株可以明顯提高小鼠的糖代謝和炎癥狀態，這個工作是JME雜志2018年全年被引排名第2的工作，目前已被引140余次。前面那項工作被引可能就更高了。

 

在分析男女（和雌雄）性別間腸道菌群差異的時候，我們驚奇發現，這株菌在女性（雌性）個體腸道中豐度明顯高于男性（雄性）。但是，很遺憾，我們并沒有證明是這株菌介導了雌性糖代謝的差異，也沒有證明雄激素可以抑制這株菌的腸道豐度。這些工作尚待后續研究證實。


 

俞曉峰博士：我們都知道，腸道菌群的組成受許多因素的影響，比如飲食結構及習慣不同等，在探討雄性激素與腸道菌群作用機制的研究中，你們為什么會考慮體內谷氨酰胺水平與糖尿病發生之間的關系，及其調控細胞對胰島素敏感性的可能機制？

 

 

王計秋教授：高脂飲食確實能大幅改變腸道菌群組成、腸道菌群的多樣性，但從我們雌性和雄性小鼠模型的數據來看，高脂飲食并沒有進一步放大性別間的差異。我們通過菌群代謝通路分析，在年輕男女性受試者的腸道菌群中，鑒定出某些具有差異的菌群，我們發現了一些具有谷氨酸、谷氨酰胺代謝通路的相關菌株。谷氨酸鈉就是味精，已經有報道表明，味精對于糖尿病的發生有促進作用，而谷氨酰胺與心血管代謝風險也有報道，似乎二者的比值更容易在不同人群中得到驗證。不過實際上，從谷氨酸到谷氨酰胺的代謝，在腸道菌群中是一個非常普遍的過程，并不特別清晰。我們通過抗生素法清除小鼠及無菌鼠小鼠發現，在正常雌雄小鼠中存在的谷氨酸/谷氨酰胺比值差異，也消失了；并且，用睪丸切除或者是補充雄激素的方式可以改變這種差異。

 

關于谷氨酰胺是如何改變細胞對胰島素敏感性作用機制的探索，我們這個項目的主要成員，也是文章的一作者，高愛博助理研究員做了比較細致的體外細胞實驗，初步證明代謝物谷氨酰胺能直接調節肌肉細胞、肝臟細胞和脂肪細胞對于胰島素刺激的反應性。這就較好的解釋了，為什么腸道菌群改變能夠影響胰島素的敏感性。但在這里面沒有解決的一個問題是，哪些菌株可以改變血液谷氨酸/谷氨酰胺比值、谷氨酰胺到底是怎么影響胰島素敏感性的？雖然目前已經有些文章報道了一些作用機制，但我們認為其背后還有很多值得深入探討的機制。

 

我們設想，在理想中的未來，不僅僅是糖尿病，在治療阿爾茲海默癥，或者一些自身免疫病的時候，我們可以根據性別，個體化的調控患者體內的腸道微生態，或者補充中間代謝產物，從而實現緩解或治療疾病的目的。雖然，目前已經有一些類似的研究思路，但在代謝性疾病中的研究還是比較少的，希望未來會有更多人沿著這個方向探索，去進一步認識男女之間性別差異的根源和結局。


 

俞曉峰博士：你們通過性別差異與糖尿病發生影響作用的研究，深入探索與揭示了雄性激素與腸道菌群組成的性別差異的可能作用機制，該研究對未來或者領域內有哪些啟示呢？另外，你們是否認為基因相關的遺傳因素也有可能發揮了一定作用？

 

 

王計秋教授：是的，不同性別之間的差異是一個自然界普遍存在的現象，不同領域的研究人員從不同的角度都探討了這個問題。除了我們文章中提到的一些觀點，我們還想從腸道微生態和共生菌的角度來看進化上人和自然的關系。我們在文章中特別指出需要強調這幾點，就是關于性別和性激素對腸道菌群、血糖穩態調控在進化上的意義。具體來說，如今我們把持續高血糖狀態稱之為糖尿病，是一種病理狀態。但是在我們能量比較匱乏，食物比較短缺的時期，比如在石器時代或者遠古時代，維持一個比較高（或正常偏高）的血糖是一件好事情，還是不好的事情？我們認為，糖尿病是到近代才被普遍認識的疾病，遠古時期可能極少出現這種疾病。推測來說，遠古人類可能因為各種原因食肉較多，相對來說，缺乏穩定食物供給，攝取碳水和蔬菜的量較少，熱量攝入并不充分；就像方圓幾百公里地區，只能有一只老虎一樣，如果存在兩只老虎，就會有一只被餓死。同樣的道理，在沒有農業種植業的時代，土地能供養的人數是一定的，而通過這種方式篩選出來的人，可能具有能維持較高血糖的能力，具有進化或演化優勢。比如說，在狩獵的過程中，或者在被野獸追趕的過程中，一個能維持較高血糖的人類的生存概率，一定更高一些，這種較高的血糖能使人持續高強度運動，而那些血糖水平低的人，在戰斗中堅持的時間較短。同時，因為人類一直和微生物都是共生的關系，腸道微生物組成也在不斷的篩選進化過程中，讓那些攜帶能維持血糖濃度更高的腸道菌群組成的人類，慢慢進化而保留下來了。當然，我們也可以在實驗室去嘗試重現這樣的進化篩選過程，比如，通過大規模篩選，鑒定腸道菌群接近的雌性、雄性小鼠，在最初幾代自然繁育的過程中，菌群可能比較趨同。之后，再通過挑選雄性激素水平較高的雄性小鼠進行作為實驗組，低水平作為對照組，再觀察能不能富集到相關的腸道菌群，以證明假設。當然，這個驗證過程會比較漫長，也可能失敗。自然界其他雄性主導的生物是否也存在類似的現象？那么使用同樣的猜想理論能否解釋？是宿主在選擇微生物，還是微生物在選擇宿主？現在，我們往往只能看到歷史的橫斷面和結局，卻很少能夠窺探到問題的起點。人和自然如何適應，這是一個很大的話題。

 

除了我們文章中的腸道菌群和激素性別差異，是不是也能從“兩條X”染色體（雌性）和“一條X+一條Y”（雄性）背景下，探討性別遺傳特征的影響因素。當然可以，但這不是我們文章中關注的問題。性別是發育早期的一個現象，第6周開始內外生殖器官開始形成。隨著青春期啟動，內外生殖器官的發育成熟，尤其是內生殖器，在發育成熟具備相應功能之后，產生的影響可能就會非常大了。一旦性成熟之后，雄激素還有雌孕激素，以及很多激素就會引發一系列性別上的差異，比如前面說到的雄激素對肌肉含量維持。這些激素分泌的量不一樣，分泌的周期結構不一樣，受到環境影響的因素也不一樣，決定他們的作用的效應基因也可能不一樣，后續級聯效應才成就了男女巨大的表型特征差異，我們可以理解為有太多太多的基因都會發揮其獨特的影響作用，最根溯源的話，性染色體是決定性的，但不一定是直接的影響。


 

俞曉峰博士：我完全能夠理解與同意你這方面解讀，性別的影響因素還會有很多，不僅包括性激素、腸道微生物，也有遺傳基因等其他方面。那我們再原回到你們的這篇文章，王教授認為這篇文章對未來臨床應用有什么指導意義與價值？

 

 

王計秋教授：關于臨床應用意義與價值，我們在文章中已經提到了一些，我們已經知道了男女在胰島素敏感性及糖尿病發生易感性方面的差異，我們會進一步思考，目前在臨床用藥治療的時候，我們應不應該考慮到性別差異的因素？不同性別中特有的腸道菌群組成不同，對胰島素敏感性貢獻也會不一樣，簡單比方，某些降糖藥在男性患者中需用1個單位才能達標，而在女性患者中，使用0.5個單位即可達標；那么，在用藥干預的時候，是不是需要對不同的性別使用不同的劑量？同樣的道理，比如某種腸道菌株會降解這個藥物，這種菌株在男性中豐度較高，在男性中使用這種藥物治療疾病的時候，我們是不是應該考慮普遍加大用藥物劑量？或者根據男性腸道菌株豐度的高低調整劑量？

 

現在的藥物學往往是通過人體體內相關藥物代謝的基因組代謝組和蛋白組等特征來判斷藥物代謝速率的，很少從腸道微生物的角度考慮。未來的臨床試驗，我們希望看到同一種藥物在治療同樣體重的男性和女性的時候，考慮到腸道菌群組成的性別差異，可能會影響到臨床治療效果。我們在文章中提到的腸道菌群性別差異，能解釋在糖代謝中男女之間（兩大群體間）的差異，但是，我們發現，這種腸道菌群組成不僅還存在著群體上的不同，也有個體上的差異，比如有些男性患者可能攜帶的某種菌株很多，但有些男性患者攜帶的此類菌株缺很少，即對于一個性別患者人群，其特定腸道菌群也存在一定的差異。這種組成劑量上的個體差異，也是我們未來個體化藥物或者精準營養干預的一個重要方向。除此之外，未來是不是能篩選到一些通用型有益菌作為治療方案，或者將相關有益菌和藥物聯用進行治療？目前這類的相關研究文章已經有一些，我們學科其他團隊也發表過類似的研究論文，并具有比較高的引用率。當然，對我個人來說，特別感興趣的一點是，未來能否從進化的角度對不同性別之間腸道菌群的差異再進行更加深入的探索。

 

人物簡介

 

王計秋

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院研究員、博導，瑞金醫院國家代謝疾病臨床研究中心肥胖課題組組長

致力于肥胖病基礎與臨床干預研究，參與創建了國際首個大型青少年極端肥胖隊列，發現多個全新肥胖致病基因，研究成果發表于Nat Cell Biol、Nat Med、Sci Adv、Nat Commun、Circulation、Cir Res、 Diabetes、EBioMedicine等著名期刊，榮獲國家優青、教育部青年長江學者、上海市銀蛇獎一等獎等榮譽或項目支持，獲國內外授權專利9項。

俞曉峰

賽業生物中國區副總裁兼首席科學家

軍事醫學科學院博士，國際知名模式動物和細胞生物學專家，耶魯大學醫學院和紐約大學醫學院研究員，美國基因打靶公司（iTL）和應用干細胞公司（ASC）資深科學家

在基因修飾模式動物領域有超過20多年研發與管理等方面的豐富經驗，在干細胞相關領域及哺乳動物細胞系基因改造研究也取得了巨大成就，其研究成果多次發表在Nat Immunol、Hum Mol Genet、Mol Cell Biol等高水平雜志上。

 

參考文獻：Aibo Gao, Junlei Su, Ruixin Liu, Shaoqian Zhao,Wen li, Xiaoqiang Xu, Danjie Li, Juan Shi, Bin Gu, Juan Zhang, Qi Li, Xiaolin Wang, Yifei Zhang, Yu Xu,  Jieli Lu, Guang Ning, Jie Hong, Yufang Bi, Weiqiong Gu, Jiqiu Wang & Weiqing Wang. Sexual dimorphism in glucose metabolism is shaped by androgen-driven gut microbiome, Nature Communications, 2021