在 2018 年 9 月 20 日剛剛發表的 Cell 期刊上，來自美國加州大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員通過使用小鼠和人類臨床樣本，發現 caspase-2 作為一種蛋白裂解酶，是影響 NASH 生成的一個關鍵驅動因素。通過鑒定 caspase-2 的關鍵作用，他們認為這種酶的抑制劑可能提供一種有效的方法來阻止導致 NASH 的致病進展，甚至可能逆轉這種疾病的早期癥狀。該論文標題為“ER Stress Drives Lipogenesisand Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”。

圖1. Caspase-2 通過內質網應激與 TNF 調控 NASH 的發生

      我們知道，NAFLD 發展到 NASH 時，會伴隨著內質網應激 (Endoplasmic reticulum stress, ER stress) 的發生。因此研究人員，利用高脂誘導的方式，使 MUP-uPA 小鼠的肝細胞內脂肪大量聚集并伴有炎癥的發生，病理學上成 NASH 表型。利用MUP-uPA小鼠模型，他們發現 NASH 的發生與 caspase-2 表達水平增加相關聯。隨后，研究人員利用從 UCSD NAFLD Research Center 中獲得的人類患者肝臟樣本中，也證實了 caspase-2 的表達水平也明顯增加。這一激動人心的發現，使他們發現了一種潛在的 NASH 藥物治療方法。

     研究人員同時發現 caspase-2 在激活 SREBP1 和 SREBP2 中起著至關重要的作用，其中 SREBP1 和 SREBP2 是脂肪生成（lipogenesis）--- 在肝臟中，碳水化合物等營養物被轉化為脂肪酸、甘油三酯和膽固醇的過程 --- 的主調節物。他們發現 caspase-2 通過切割另一種被稱作 site-1 protease（S1P）的蛋白酶來控制 SREBP1 和 SREBP2 的激活。

      在未患上 NASH 的患者中，SREBP1 和 SREBP2 的活性位于控制之下，這對阻止肝臟中的脂質過度堆積是至關重要的。然而，在 NASH 患者中，這種控制出現差錯，結果肝臟持續產生過量的甘油三酯和膽固醇。這與增加的 SREBP1 和 SREBP2 活性以及增加的 caspase-2 表達相關聯。
 

 小M 的小思考：

      NASH 的高發，使得對其預防及治療的藥物研究顯得尤為重要。展望未來，希望科學家們能夠盡快著手開發更加有效的可作為藥物的 caspase-2 抑制劑。期待caspase-2 抑制劑能夠被用來阻止 NASH 的惡化，為 NASH 患者帶來福音。

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