2022年2月代謝組學文獻精選解析
導讀目錄
1. Cell Discovery | 跨物種代謝組學研究發現抗衰老內源代謝物
2. Cell Research | 綜合代謝組學揭示三陰性乳腺癌的代謝治療靶點
3. Nature Medicine | 代謝組學+宏基因組揭示冠狀動脈疾病的個體化風險因素
4. Nature | 一種腸道菌群代謝物可影響大腦活動和焦慮行為
5. Cell Metabolism | 運動代謝圖譜揭示代謝穩態的時間依賴性特征
6. Diabetes | 乳酸是將肥胖與胰島素抵抗通過調節脂肪組織細胞因子聯系起來的關鍵因素
7. Immunity | 色氨酸衍生的微生物代謝產物激活腫瘤相關巨噬細胞中的芳香烴受體以抑制抗腫瘤免疫
一 、Cell Discovery丨跨物種代謝組學研究發現抗衰老內源代謝物
再生是機體修復受損、病變或衰老組織的重要過程。從低等動物到人類，不同物種具有不同程度的再生能力，并且這種能力隨著物種的不斷進化和衰老而逐步降低。然而，迄今為止，人們對能夠調節衰老和再生的小分子代謝物還知之甚少。本研究深度解析了跨物種、跨年齡、跨組織的代謝分子特征，鑒定了一系列能改夠延緩人類干細胞衰老、促進多組織再生的關鍵通路和小分子代謝物，為衰老的科學評估、衰老相關疾病的防治以及再生醫學的發展提供了潛在的分子標記物和干預策略。
1. 對多物種的多個組織/細胞進行轉錄組學和代謝組學分析，揭示了代謝調節是與再生能力相關的重要特征，不同再生能力的樣本代謝譜具有顯著差異。
2. 進一步揭示了一些跨物種保守的、再生相關的代謝通路，如再生能力強的生物樣本更傾向于富集多胺代謝、尿嘧啶代謝和脂肪酸代謝通路。
3.結合人類干細胞衰老的研究平臺，經過篩選，發現小分子代謝物尿苷可以明顯提升衰老人間充質干細胞的自我更新能力。
4.利用尿苷處理5種小鼠的組織損傷模型：肌肉損傷模型、肝纖維化模型、毛發再生模型、心肌梗塞模型和關節炎模型，結果發現，尿苷能夠促進損傷或病變組織的再生修復。
參考文獻
Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor. Cell Discovery. 2022.
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二. Cell Research | 綜合代謝組學揭示三陰性乳腺癌的代謝治療靶點
代謝重編程是癌癥的標志。三陰性乳腺癌(TNBC)是最具侵襲性乳腺癌，更容易擴散轉移，易復發，而且由于缺少治療靶點，治療藥物有限，一直是乳腺癌治療的難點。本研究繪制出當前世界上最大規模的三陰性乳腺癌代謝譜，優化了既往分型標準，為三陰性乳腺癌的精準個體化治療提供新方向。
1. 分析330個TNBC樣本和149個正常乳腺組織中的代謝組和脂質組，構建大型TNBC代謝譜。
2. 將代謝組結合先前建立的同一隊列的轉錄組和基因組數據，進行綜合分析。
3. 將TNBC分為三個不同的代謝組學亞組：C1，神經酰胺和脂肪酸富集型；C2，氧化代謝物和糖基化代謝物富集型；C3，低代謝紊亂型。
4. 基于上述新開發的代謝組數據集，改進之前的TNBC轉錄組亞型，并確定了關鍵的亞型特異性代謝物作為潛在治療靶點。
5. 轉錄組中的腔面雄激素受體 (LAR) 亞型與代謝組C1亞型重合度高。患者衍生的類器官和異種移植模型實驗表明，靶向鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，一種神經酰胺途徑的中間體，是LAR腫瘤的一種潛在治療方案。
6. 根據代謝物特征可以將轉錄組中的基底樣免疫抑制(BLIS)亞型進一步分為兩種類型（C2 和C3）。這兩種細分后的亞型預后明顯不同。N-乙酰天冬氨酰谷氨酸是一種重要的促腫瘤代謝物，也是高危 BLIS 腫瘤的潛在治療靶點。
參考文獻
Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer. Cell Research. 2022.
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三. Nature Medicine | 代謝組學+宏基因組揭示冠狀動脈疾病的個體化風險因素
盡管在預防、診斷和治療方面取得了巨大進步，但冠狀動脈疾病（CAD）仍然是全球發病率和死亡率的主要原因。急性冠狀動脈綜合征（ACS）是一種CAD，有復雜的病理機制。本研究通過血清代謝組學和腸道宏基因組分析，揭示患者的血清代謝組變化、其個體差異以及與遺傳、飲食和腸道菌群的關聯，這些發現為CAD的預防和治療提供了新思路。
1. 招募以色列兩家醫院的199名ACS患者和970名健康對照，進行臨床表征和血清代謝組學和腸道宏基因組分析，結果顯示，與對照個體相比，ACS患者具有明顯的血清代謝組和腸道菌群特征。
2. ACS中533種血清代謝物發生改變，大部分代謝物水平降低，且與菌群和飲食有關。
3. ACS腸道菌群中梭菌科耗竭，這種細菌與對照組中多種代謝物水平有關，其中一些與CAD風險增加有關。
4. 患者的代謝異常及其潛在遺傳或環境因素有個體差異，且與臨床參數和心血管結果相關。
5. 在患有代謝障礙的對照組中也觀察到與菌群和飲食相關的ACS代謝異常，提示這些異常與臨床明顯CAD之前的早期代謝異常階段有關。
6. 基于代謝組的體重指數(BMI)預測模型用于ACS患者時，其預測值常高于實際BMI值，且差值與糖尿病和CAD嚴重程度相關。
參考文獻
Metabolomic and microbiome profiling reveals personalized risk factors for coronary artery disease. Nature Medicine. 2022.
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四. Nature | 一種腸道菌群代謝物可影響大腦活動和焦慮行為
既往研究發現在小鼠體內，腸道菌群可以影響行為，調節腸道和大腦中神經遞質的產生，并影響大腦發育和髓鞘形成模式。盡管廣泛涉及體液或神經元連接，但調節腸-腦相互作用的機制仍不明確。本研究發現一種腸道菌群相關代謝產物4-乙基苯酚硫酸鹽（4EPS）能進入小鼠大腦，影響特定大腦區域的激活和連接，并破壞大腦中少突膠質細胞的成熟和髓鞘形成模式，進而調控小鼠的大腦活動和焦慮樣行為。
1. 鑒定出能將膳食酪氨酸轉化為4-乙基苯酚(4EP)的腸道菌群生物合成基因，并構建產生4EP的生物工程菌株。
2. 把產4EP菌菌株定殖在無菌小鼠體內以獲得4EP+小鼠。在4EP+小鼠體內產生的4-乙基苯基硫酸鹽(4EPS)進入大腦并在腦中積累，而腦中4EPS的改變與小鼠大腦各區域間異常的功能連接有關。
3. 進一步分析發現，4EPS影響了4EP+小鼠大腦中的少突膠質細胞的功能，阻礙其成熟，并減少其與神經元的互作；同時發現4EP+小鼠的全腦和胼胝體中神經元髓鞘形成減少。
4. 4EP(S)在幾種常見的行為學檢測中均可促進顯著的焦慮樣行為，而通過藥物促進少突膠質細胞成熟或誘導髓鞘形成均可防止4EPS對小鼠行為的影響。
參考文獻
A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature. 2022.
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（提取碼：6k1p）
五. Cell Metabolism | 運動代謝圖譜揭示代謝穩態的時間依賴性特征
生物鐘協調有節奏的生物過程，影響代謝時間調節的食物限制、運動或能量應激與2型糖尿病和肥胖患者的血糖控制和體重減輕有關。目前尚缺乏關于運動時間如何決定組織特異性代謝適應和全系統組織協調的綜合觀點。本研究利用運動代謝圖譜揭示了代謝穩態的時間依賴性特征。
1. 對在ZT3（清晨）或ZT15（傍晚）進行急性運動的小鼠進行了一系列實驗，并收集動物的血液樣本和七種不同小鼠組織樣本進行代謝組學分析，發現每個組織根據運動時間都表現出獨特的代謝反應，運動對代謝物具有時間依賴性和組織特異性影響。
2. 對顯著改變的代謝物進行KEGG富集分析，結果顯示ZT3的運動會刺激肝臟中的脂肪分解，而ZT15的運動會刺激白色脂肪組織（WAT）中的脂肪分解。運動重新編程了相互作用降低了肩胛間棕色脂肪組織（BAT）和下丘腦（HT）內的整體連接性，而肝臟和附睪白色脂肪組織（eWAT）內的代謝物連接性增加。
3. 進一步研究發現在久坐狀態下，肝臟和肌肉的相關性較小，ZT3的相關性最小。運動增加了脂質、AAs、核苷酸和碳水化合物之間的時間相關性，但在ZT15時影響更大。24小時相關網絡揭示運動時間決定肌肉-肝臟時間相關性。數百種代謝物和相關途徑具有時間依賴性和運動依賴性動靜脈（A/V）差異。
4. 最后驗證了作為系統代謝中心的2-羥基丁酸酯（2-HB）在全身和局部組織代謝中的時間依賴性作用，結果表明，2-HB等依賴時間和運動的代謝物可能在能量應激條件下傳達能量狀態，并影響組織代謝和系統能量穩態。
參考文獻
Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis. Cell Metabolism. 2022.
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六. Diabetes | 乳酸是將肥胖與胰島素抵抗通過調節脂肪組織細胞因子聯系起來的關鍵因素
既往研究發現肥胖導致的胰島素抵抗是2型糖尿病的一個最主要特征，肥胖過程中由于脂肪組織缺氧信號的激活會產生更高水平的乳酸，但脂肪組織中乳酸積累所產生的后果尚不清楚。本研究通過敲除或抑制脂肪的乳酸轉運蛋白MCT1的小鼠和細胞模型，發現乳酸是影響肥胖導致的胰島素抵抗的重要分子，提示乳酸代謝的可能是潛在的糖尿病的治療靶點。
1. 構建脂肪組織特異性敲除MCT1（脂肪細胞高表達的單羧酸轉運蛋白MCT1，體內最主要的乳酸轉運蛋白）小鼠。利用細胞技術結合代謝分析發現脂肪組織中MCT1主要介導細胞乳酸的外排。敲除MCT1的小鼠在高脂飲食誘導的肥胖模型中不會顯著增加體重，卻發生了更嚴重的胰島素抵抗。
2. 對該表型進一步的研究中發現敲除MCT1會導致脂肪組織的促炎巨噬細胞的浸潤增加，最終導致肥胖小鼠發生了嚴重的系統性炎癥。
3. 進一步分子機制的研究中發現，MCT1敲除導致脂肪細胞中乳酸累積增加，脂肪細胞的凋亡信號被激活，并影響到脂肪細胞分泌的炎性細胞因子。分泌的炎癥細胞因子通過募集巨噬細胞進一步放大了炎癥信號，最終加劇了全身的胰島素抵抗。
參考文獻
Lactate is a Key Mediator That Links Obesity to Insulin Resistance via Modulating Cytokine Production From Adipose Tissue，Diabetes. 2022.
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七. Immunity | 色氨酸衍生的微生物代謝產物激活腫瘤相關巨噬細胞中的芳香烴受體以抑制抗腫瘤免疫
色氨酸（Trp）是人體必需氨基酸之一，其代謝產物在腫瘤疾病中發揮重要作用。腫瘤相關巨噬細胞（TAM）作為免疫細胞中的騎墻派，部分TAM能夠促進腫瘤生長、轉移和侵襲。本研究揭示了乳酸菌通過代謝食物中的色氨酸激活TAM發揮促進胰腺導管癌生長的機制。
1. 首先通過RNA-seq檢測了胰腺導管癌中TAM 的差異基因表達，和正常的巨噬細胞相比，TAM中促癌基因表達量明顯上調，其中編碼芳香烴受體AhR的基因Cyp1b1顯著上調。進一步驗證證明AhR能夠抑制T細胞成熟，從而破壞胰腺癌細胞的免疫抑制。
2. 發現AhR能夠影響干擾素響應通路，以及干擾素誘導的轉錄因子，信號轉導網絡和炎癥介質的基因表達。接著發現廣譜抗生素Abx能夠抑制小鼠腫瘤生長。使用 Amp 抑制乳酸菌之后能夠有效的提高細胞中PDL1和MHCII的表達來提高免疫應答效果，進而抑制腫瘤生長。
3. 在幾種常見的乳酸菌中L. reuteri 和L. murinus能產生IAA, ILA兩種激活AhR的產物，而L. murinus的產量更多，于是研究人員在無菌小鼠腸道中移植L. murinus后發現L. murinus不僅能夠促進腫瘤生長，抑制腫瘤免疫，還能促進Arg1,Ido1,IL-10等促癌基因的表達。
4. 發現色氨酸缺乏飲食的小鼠腫瘤重量是對照組的一半，而加入IAA,ILA之后又能顯著的增加腫瘤重量，免疫因子和促癌基因的表達也會因飲食而發生變化。
參考文獻
Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022.
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