發酵過程的優化指的是在給定生產菌株的情況下,通過對宏觀操作參數的調整,改變微生物細胞周圍及細胞內的微觀環境,進而達到最優的發酵效果。最優的工藝條件不但對產品質量、得率、下游分離提取的難易程度度等關系經濟效益的指標有直接影響,還能減少廢物排放,節約能源和水源。在實際應用中,為了確定最佳的工藝參數組合,往往需要進行大量實驗。隨著工業4.0概念的發展,計算機模擬的方法逐漸在行業中萌芽。借助各類機理模型和經驗模型,我們完全可以讓生物過程在計算機虛擬環境中“進行”,從而大大節省研發成本。同時,計算機模擬方法的建立,是模型預測控制的基礎,可以克服傳統反饋調節滯后性的劣勢。更進一步,計算機模擬理論也是目前最前沿的概念---“數字孿生”的基礎。此前,我們介紹過生物制造中的
數字孿生概念。今天,我們以溶氧過程模擬為例,討論數字孿生中動態數學模型的一個實施案例。
由于操作參數和工藝指標之間有著錯綜復雜的非線性關系,生物過程模擬并非易事,通常涉及到對傳質、傳熱、傳能和生化反應的模擬。圖1列舉了發酵過程主要操作條件對傳質速率、底物濃度等中間參數以及細胞生長,產物形成等發酵指標參數的影響。
圖1 補料發酵過程主要操作參數與菌體生長、產物形成之間的相互影響[1]。
以溶氧過程的計算機模擬為例,其計算分為至少兩部分,一是氧傳質速率的計算(OTR),二是微生物攝氧速率的計算(OUR),這一過程可以用如下公式描述:

圖2a傳氧速率、溶氧濃度與傳質系數之間的關系。綠色箭頭表示傳質系數的增量,黃色箭頭表示溶氧濃度的增量,藍色箭頭表示傳氧速率的增量[1]

圖2b 在傳質系數一定的情況下,微生物細胞代謝狀態對溶氧濃度和傳質速率的影響。藍色箭頭表示耗氧量的下降,黃色箭頭表示溶氧濃度的增加[1]
基于以上基本原理,我們搭建了溶氧過程的動態模型。模型后臺運行在我們的服務器上,前端以可交互網頁應用的形式展示。該網頁應用包括三個分頁面,其中Equilibrium分頁展示的是圖2所示的傳質與生化反應的之間的平衡關系。通過拖動相應的進度條,可以考察攪拌轉速,通氣量,以及菌體濃度等參數對擬穩態下溶氧濃度的影響。Dynamics頁面展示的是在一組給定的操作條件下,溶氧濃度從0達到平衡的動態過程曲線。
模擬器網址:
http://dm.parallel-bioreactor.com/do?t=2
Simulation分頁更直觀的展示改變操作條件后溶氧重新達到擬穩態的過程。用戶既可以直接設定kLa的值,也通過勾選Model框后,設定攪拌轉速rpm和通氣量(通風比)vvm,程序根據經驗公式計算kLa;還可以通過調節氧氣濃度yO2和操作壓力Pressure,考察這兩個參數對溶氧過程的影響。針對含微生物或者細胞的反應體系,用戶可以調節qO2和X滑動條,設置比耗氧速率和細胞量,勾選M-M eq.選框后程序將根據米氏方程計算攝氧速率。Simulation Speed滑動條可以允許用戶設定時間流逝速度,默認數值1即為模擬速度與現實速度相同。點擊run/pause按鈕可以控制模擬的開始與結束,點擊reset按鈕可以重置模擬過程。
模擬器網址:
http://dm.parallel-bioreactor.com/do?t=3
結語
本應用以溶氧過程的模擬為例,幫助用戶更好地理解溶氧過程以及生物過程計算機模擬的魅力。這些是生物過程數字孿生的基本組成要素。生物過程模擬是一個復雜的問題。在實際應用中,需要根據不同型號的反應器設置相應的模型參數,模擬準確度與參數的設置高度相關。接下來,我們將會陸續開放包含有更多細節的數字孿生模擬器,請持續關注!
在模擬器網頁中,隨了溶氧過程的模擬,還有PID、放大計算等應用,如遇問題需進一步交流可通過下方微信與我們進行交流。
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參考文獻
【1】《新一代發酵工程技術》周景文、陳堅,等。科學出版社,ISBN:9787030684059
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