糖尿病腎病 (DKD)

      糖尿病不可怕，可怕的地方是并發癥。糖尿病腎臟病變是糖尿病最常見也是最嚴重的并發癥之一，糖尿病腎病為糖尿病主要的微血管并發癥，主要指糖尿病性腎小球硬化癥，一種以血管損害為主的腎小球病變。糖尿病腎病進而發展成尿毒癥，是糖尿病主要的死亡原因之一。糖尿病腎病是導致終末期腎衰竭的主要原因，與心血管疾病關系密切，這也是糖尿病的致死率增加的原因之一。

糖尿病腎病與氧化應激

      糖尿病腎病主要的病理生理學相關因素包括糖代謝紊亂、氧化應激 (OS)、腎素-血管緊張素系統 (RAS) 激活等。其中氧化應激在糖尿病腎病的發病機制中起著至關重要的作用。氧化應激因其可促進糖尿病腎病中的腎小球硬化和腎小管間質纖維化，

常作為糖尿病腎病治療的研究熱點。

       凋亡信號調節激酶 1 (Apoptosis signal-rgulating kinase 1，ASK1) 通常通過氧化應激在體內被激活。ASK1 是一種廣泛表達的氧化還原敏感性絲氨酸/蘇氨酸激酶，可激活 p38 和 c-Jun N 末端激酶 (JNK)MAPKKs，并誘導細胞凋亡，炎癥和纖維化信號傳導。在氧化應激狀態下 ASK1 激活 JNK，從而抑制 MEKK1、NF-κB 活性，使細胞從生存走向死亡，相反，在還原狀態下硫氧還蛋白 (Trx) 通過 MEKK1-JNK 激活 NF-κB，結合并抑制 ASK1 使細胞偏向于生存的途徑。 

研究人員利用藥物高通量篩選發現了一種新型 ASK1 抑制劑，并對其結構進行改進以提高對 ASK1 的有效性和敏感性，最終合成一種 ATP 競爭性 ASK1 抑制劑 GS-444217。GS-444217 對 ASK1 的自磷酸化以及下游底物磷酸化(如 p38 和 JNK )的可逆性抑制作用呈劑量和時間依賴性（如圖1 所示）。GS-444217 濃度為 0.3 μM 時，降低 ASK1 磷酸化，且阻止 MKK3/6，MKK4，p38 和 JNK 磷酸化；濃度為 1 μM 時，完全抑制 ASK1 活性。GS-444217 加入培養基后 5 分鐘開始降低 ASK1 活性，30 分鐘達到最大抑制水平。而從培養基中除去 GS-444217，10 分鐘后 ASK1 自磷酸化開始恢復，2 小時后完全恢復。

圖1. GS-444217抑制ASK1 活性，這種作用存在劑量依賴性

       本實驗還在大鼠急性腎缺血再灌注 (I/R) 損傷模型中驗證了 GS-444217 對腎小管損傷的保護作用。單劑量口服 GS-444217 可抑制氧化應激引發的 ASK1，p38 和 JNK 磷酸化，并抑制趨化因子的表達。口服 GS-444217 可改善雙側缺血/再灌注誘發的腎損傷，損傷后第 1 天血肌酐和血尿素氮，及組織學腎小管壞死評分和凋亡細胞數量得到改善。在單側輸尿管梗阻 (Unilateral ureteral obstruction，UUO) 模型中，GS-444217 還可緩解纖維化。

圖2.在大鼠急性腎缺血再灌注損傷模型中，GS-444217 抑制 ASK1，p38 和 JNK 活化

小M 的小思考：

    研究人員利用藥物高通量篩選發現了一種新型 ASK1 抑制劑，并對其結構進行改進以提高對 ASK1 的有效性和敏感性，最終合成一種 ATP 競爭性 ASK1 抑制劑 GS-444217。  GS-444217 可降低慢性進行性腎臟炎癥性疾病和腎臟纖維化，且終止腎小球濾過率下降。此外，GS-444217 與血管緊張素轉換酶抑制劑依那普利（Enalapril）聯合用藥，導致蛋白尿減少和腎小球硬化的消退。從該研究結果中不難看出，ASK1 抑制劑（如 GS-444217）有望成為糖尿病腎病治療的開發熱點。

參考文獻

[1]Liles JT, etal. ASK1 contributes tofibrosis and dysfunction in models of kidney disease.J Clin Invest. 2018 Oct1;128(10):4485-4500.

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GS-444217 是一種有效的選擇性 ATP 競爭性凋亡信號調節激酶 1 (ASK1) 抑制劑，IC₅₀ 為 2.87±0.85 nM。