導讀目錄

1. Nature Genetics | 孟德爾隨機化分析支持血液代謝物與腸道微生物組之間的因果關系

2. Molecular Cell | ASS1介導的瓜氨酸消耗促炎癥巨噬細胞激活和免疫反應

3. Cell Metabolism | STING調節多不飽和脂肪酸代謝和炎癥反應之間的串擾

4. Advanced Science | 調控腫瘤內菌群和代謝或可解除腫瘤治療耐藥性

5. Gut Microbes | 代謝組+16S共同揭示飲食促進抗生素耐藥基因在小鼠腸道菌群中的傳播

6. Nature Communications丨母體腸道菌群代謝物調節新生兒膽道疾病

7. Nature Communications | 腸道微生物通過調節膽汁酸組成和膽汁膽固醇分泌促進膽固醇結石形成

8. Gut | 腸道微生物群通過 PUFA 相關的神經炎癥調節阿爾茨海默病的病理和認知障礙

 

一. Nature Genetics | 孟德爾隨機化分析支持血液代謝物與腸道微生物組之間的因果關系

 

 

腸道微生物組與多種生理疾病相關，但之間的因果關系仍未得到很好的解釋。本研究對3432名中國個體進行了雙向孟德爾隨機分析，包括全基因組、全亞基因組、人體測量和血液代謝特征數據，闡釋菌群與疾病的因果關系。

1. 對 3,432 例樣本（發現隊列 2002 例，重復隊列1430例）的微生物特征進行宏基因組全基因組關聯研究 (M-GWAS)；對發現隊列的血液代謝物結果進行重復驗證，對 500 種微生物特征與 112 種血液代謝物進行相關性分析，觀察到 457 個顯著關聯；

2. 對上述顯著關聯的微生物特征與血液代謝物進行單樣本 MR 分析以推斷彼此的因果關系。觀察到 58 個顯著的因果效應，其中具有因果關系的微生物特征與血液代謝物中， 有 43 個被成功復制（方向相同且 P  < 0.05 ）；

3. 因果效應最顯著的是 Oscillibacter → 降低血液甘油三酯濃度；Oscillibacter → 降低 BMI；Oscillibacter → 降低腰臀比（WHR）；

4. 對 40 種腸道微生物和 12 種血液代謝物與疾病進行因果關系推斷，發現 Alistipes 降低腦動脈瘤的風險和肝細胞癌; 變形桿菌增加 T2D 風險、充血性心力衰竭和結直腸癌；大腸桿菌增加了尿石癥和肝細胞癌的風險，但降低了間質性肺病的風險；來自日本生物銀行的兩樣本孟德爾隨機分組數據部分證實了甘油三酯和尿酸的結果，也為已發表的癌癥和心血管疾病糞便細菌標記物提供了因果支持。

Mendelian randomization analyses support causal relationships between blood metabolites and the gut microbiome.  Nature Genetics. 2022.  https://doi.org/10.1038/s41588-021-00968-y

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二. Molecular Cell | ASS1介導的瓜氨酸消耗促炎癥巨噬細胞激活和免疫反應

 

 

巨噬細胞是機體抗感染免疫系統的重要組成部分，巨噬細胞的免疫功能受到細胞內外代謝物改變的影響，精氨酸代謝被認為是調節巨噬細胞極化和炎癥反應的重要代謝調節因素。本研究揭示了尿素循環的異常改變顯著影響了腫瘤細胞的氨代謝和多胺的生物合成能力。

1. 首先誘導小鼠骨髓來源的巨噬細胞發生促炎癥極化后，發現其可導致ASS1的表達顯著升高，與之相伴隨的是其代謝底物瓜氨酸的消耗，而尿素循環中的其他代謝物的水平沒有發生顯著的變化；

2. 機制探究發現，在巨噬細胞的促炎癥極化過程中，JAK2-STAT1信號通路的活化上調了ASS1的轉錄表達，同時在短時間內迅速磷酸化ASS1的Y87位點，從而提高了ASS1的酶活性和導致細胞內瓜氨酸快速和劇烈的消耗；

3. 更深入的研究驗證，ASS1的敲除會導致巨噬細胞中瓜氨酸的累積，而高水平的瓜氨酸會與JAK2直接結合，從而削弱JAK2與IFNγR2和STAT1的結合，抑制JAK2-STAT1信號通路的活性，從而抑制巨噬細胞的促炎極化以及小鼠的抗拒感染能力。

 

 

Citrulline depletion by ASS1 is required for proinflammatory macrophage activation and immune responses. Molecular Cell. 2022.  https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.12.006

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三. Cell Metabolism | STING調節多不飽和脂肪酸代謝和炎癥反應之間的串擾

 

 

干擾素基因刺激因子(STING)是核酸相關炎癥反應的中樞調節因子。近幾年一些研究發現，STING存在某些代謝調節作用，但迄今為止還沒有發現STING在代謝中的直接作用。本研究展開了對STING在代謝中的功能研究，發現其與脂肪酸去飽和酶2（FADS2）之間存在一個負向調節循環通路。

1. 研究人員通過sting基因敲除小鼠模型試驗，發現其小鼠體內的棕色脂肪組織產熱程序自發激活，提示STING蛋白的存在會抑制脂肪細胞組織產熱；

2. 隨后在sting基因敲除的小鼠胚胎成纖維細胞中穩定表達FLAG和HA標記的STING蛋白，隨后通過串聯親和純化分析，找與STING蛋白直接互作的蛋白——脂肪酸去飽和酶2（FADS2）；

3. 通過STING激動劑刺激細胞并分析FADS2下游產物，發現STING抑制FADS2去飽和酶的活性，STING激活則會促進FADS2依賴性的去飽和，導致驅動產熱的PUFA衍生物積累；

4. 通過結構分析和子對接分析發現， PUFAs是STING的潛在配體，通過PUFAs以及其他不同種類的脂肪酸測試，發現PUFAs能夠介導對STING的特異性抑制作用；

5. 進一步研究發現fads2基因敲除可導致dsDNA誘導的Sting激活增加，通過病毒感染實驗發現，shRNA或FADS2抑制劑都能有效降低DNA病毒感染。

 

 

STING orchestrates the crosstalk between polyunsaturated fatty acid metabolism and

Inflammatory responses. Cell Metabolism. 2022. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.007

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四. Advanced Science | 調控腫瘤內菌群和代謝或可解除腫瘤治療耐藥性

 

 

腸道菌群多樣性及其代謝物多樣性決定了腸道菌群的多能性。腫瘤內或腸道菌群與腫瘤的發生和發展相關，菌群調控對加強各種抗腫瘤方法具有重要意義，但缺乏精確的調控方法，其潛在機制尚不清楚。本研究建立了一種菌群代謝工程光療策略，利用Nb2C/Au細菌工程納米復合材料和相應的光療來實現“化學”和“物理”細菌調控。

1. 16S rDNA測序分析結果表明，Nb2C/Au-PVP 在激光照射下的“化學”和“物理”協同殺菌作用可以破壞細菌結構，降低腫瘤內菌群的豐度和多樣性；

2. 代謝組學結果表明，與對照組相比，處理組有多種差異代謝物，通路富集結果也顯著富集到多個代謝通路，提示這種腫瘤內菌群代謝工程化的抗腫瘤治療通過直接光療和微生物代謝紊亂介導對腫瘤代謝產生了顯著影響；

3. 負載于Nb2C上的抗腫瘤壞死因子（anti-TNFα）藥物，與細菌調節相結合，可激活抗炎信號通路和下調促炎因子（例如，IL-6 和 TNF-α），導致腫瘤內菌群和腫瘤微環境的代謝紊亂，解除腫瘤抗藥性，顯著增強4T1和CT26腫瘤對光療的抗腫瘤效果；

4. 該研究明確了菌群調節腫瘤發生的原理，建立了菌群代謝調節方法，為腫瘤治療提供獨特見解，也可以擴展到其他腸道菌群相關的病變治療上。

 

Abundance and Metabolism Disruptions of Intratumoral Microbiota by Chemical and Physical Actions Unfreeze Tumor Treatment Resistance. Advanced Science. 2022. https://doi.org/10.1002/advs.202105523

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五. Gut Microbes | 代謝組+16S共同揭示飲食促進抗生素耐藥基因在小鼠腸道菌群中的傳播

 

 

飲食不僅可以為腸道菌群提供營養，還可以重塑它們。然而，飲食是否以及如何影響腸道微生物群中抗生素抗性基因 (ARG) 的傳播尚不清楚。本研究通過給小鼠飼喂不同飲食并引入抗生素耐藥菌，探索飲食對ARGs在腸道菌群中的傳播的影響。

1. 與正常飲食相比，高糖、高脂、高蛋白飲食促進外源性ARGs在腸道菌群中的擴增和轉移，上調trfAp和trbBp的表達；

2. 代謝組學結果表明，與正常飲食相比，高糖、高脂、高蛋白飲食顯著改變腸道菌群及其代謝物。炎癥相關產物與ARGs的傳播密切相關，表明飲食重塑后的腸道微環境可能有利于ARGs的傳播。這可能歸因于飲食引起的炎癥引起的細菌膜通透性、SOS 反應以及細菌組成和多樣性的變化；

3. 流式細胞儀篩選的受體菌多為變形菌門、厚壁菌門和放線菌門，且大部分來源于飲食重塑的優勢腸道細菌，表明ARGs的轉移與飲食密切相關，具有一定的選擇性；

4. 宏基因組學結果表明，腸道耐藥基因組不僅會受到飲食的影響，還會受到外源抗生素耐藥菌 (ARB) 的影響。當抗性基因選擇受體細菌時，盡管它們可能對密切相關的細菌或環境中的優勢細菌具有選擇性，但可能無法區分共生細菌和病原細菌。因為它們處于同一生態位，它們可能會接受 ARGs 并成為 ARB，從而抑制抗生素治療并對人類健康構成嚴重威脅。

 

 

High-sugar, high-fat, and high-protein diets promote antibiotic resistance gene spreading in the mouse intestinal microbiota. Gut Microbes. 2022.https://doi.org/10.1080/19490976.2021.2022442

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六. Nature Communications丨母體腸道菌群代謝物調節新生兒膽道疾病

 

 

新生兒獲得來自母體的腸道微生物組，形成了一個持久的生物足跡。有報道顯示抗生素治療后的孕鼠當其腸道富含產丁酸菌時，新生鼠對于黃疸具有顯著的拮抗作用，提示母親的腸道菌群可能影響新生兒膽道疾病的發生。本研究探討了母親腸道菌群代謝對新生兒膽管疾病易感性之間的關系，發現孕鼠富含產丁酸的厚壁菌門和擬桿菌門、谷氨酰胺代謝使得新生鼠對實驗性膽道閉鎖（BA）產生抗性。

1. 給孕鼠喂養丁酸鹽，可抑制感染恒河猴輪狀病毒（RRV）新生鼠自然殺傷（NK）細胞等免疫細胞的激活，從而改善感染導致的BA和肝臟損傷的癥狀；

2. 分析分娩鼠和感染RRV病毒的新生鼠的糞便微生物組，發現抗BA的后代與丁酸鹽喂養的孕鼠腸道菌群相似，富含厚壁菌門和擬桿菌門等產丁酸菌；

3. 代謝組學分析顯示，BA拮抗新生鼠糞便上清中次黃嘌呤和谷氨酸的豐度顯著升高，其相關分子肌苷和谷氨酰胺的變化幅度較小，從而提高了它們在新生鼠中抑制免疫介導的膽管損傷中效應作用的潛力；

4. 人類BA新生兒糞便菌群中次黃嘌呤增加，谷氨酰胺顯著降低；進一步的機制研究顯示，谷氨酰胺可以促進膽管上皮細胞抵抗自然殺傷細胞（NK細胞）的細胞毒性。

 

【圖】小鼠的糞便代謝物抑制活化的免疫細胞，并富含次黃嘌呤/肌苷和谷氨酸/谷氨酰胺

 

Maternal regulation of biliary disease in neonates via gut microbial metabolites. Nature Communications. 2022. https://doi.org/10.1038/s41467-021-27689-4

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七. Nature Communications | 腸道微生物通過調節膽汁酸組成和膽汁膽固醇分泌促進膽固醇結石形成

 

 

膽固醇膽結石病(GS)是一種世界性的常見病。膽囊中膽固醇過飽和膽汁的形成是其發病機制的前提。據報道，代謝性疾病(如肥胖、糖尿病等)等非遺傳危險因素與膽結石的形成密切相關。有研究表明，感染肝內幽門螺桿菌的小鼠可促進膽固醇結石的發生。然而，目前還缺乏足夠的證據來探討腸道菌群促進膽結石形成的機制。本研究通過體內外菌群及代謝研究，闡明腸道微生物調節膽汁酸組成和膽汁膽固醇分泌促進膽固醇結石形成。

1. 首先發現了膽固醇GS患者和膽結石易感小鼠的糞便中富含脫硫弧菌（Desulfovibrionales）。通過膽石癥患者的糞便微生物群移植（FMT）或與膽石癥易感小鼠共飼養，可在膽結石癥抗性小鼠中誘導膽結石形成；

2. 進一步發現富含脫硫弧菌的腸道微生物區系能夠調節膽汁酸的分布，使其更加疏水性。脫硫弧菌產生的H2S有利于7α脫羥基菌的生長。從而增強的盲腸次級膽汁酸產生；

3. 同時脫硫弧菌產生的H2S可增強HepG2細胞FXR的表達并抑制CYP7A1的表達，進而調控膽汁酸代謝；

4. 攜帶脫硫弧菌的小鼠的血清和肝臟膽固醇水平顯著升高，肝臟膽汁酸合成基因Cyp7a1、Cyp8b1、Cyp27和Cyp2c70的表達受到抑制，膽固醇轉運蛋白Abcg5、Abcg8等表達升高，從而以促進膽固醇的分泌。

 

 

Gut microbiota promotes cholesterol gallstone formation by modulating bile acid composition and biliary cholesterol secretion. Nature Communications. 2022.  doi: 10.1038/s41467-021-27758-8.

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八. Gut | 腸道微生物群通過 PUFA 相關的神經炎癥調節阿爾茨海默癥的病理和認知障礙

 

 

慢性炎癥在AD（阿爾茨海默癥）發病機制中起著關鍵作用，激活的小膠質細胞和神經炎癥與AD患者的認知能力下降相關。腸道菌群失衡可導致小膠質細胞釋放促炎細胞因子并促進神經炎癥反應。但腸道菌群失調對AD發病機制的貢獻仍不清楚。本研究通過體內外實驗發現以擬桿菌屬富集為特征的腸道菌群可通過激活C/EBPβ/AEP通路，上調促炎癥性的多不飽和脂肪酸（PUFA）代謝，以增強小神經膠質細胞活化及神經炎癥。

1. 不同年齡3×Tg小鼠的微生物16S rRNA測序結果表明，老年鼠擬桿菌屬富集。與SPF（無特定病原體）小鼠相比，GF（無菌）3xTg小鼠的腦淀粉樣蛋白-β斑塊和神經原纖維纏結病理學顯著減少，同時GF 3xTg小鼠C/EBPβ/AEP通路和AA相關炎癥反應減弱；

2. 海馬組織的RNA測序結果顯示在腸道無菌情況下，3xTg 小鼠大腦中的炎癥通路和胰島素/IGF-1信號傳導發生異常改變；

3. 與對照組GF小鼠相比，SCFA喂食的GF小鼠的小膠質細胞活化和成熟形態增加。代謝組學分析結果表明，與SPF小鼠相比，GF 3×Tg小鼠大腦中與AA相關的代謝物（PGE2- G 等）減少；

4. SCFAs引發GF 3×Tg小鼠C/EBPβ/AEP激活、認知障礙和炎癥，AA-代謝物PGE2- G加重炎癥。與健康供體微生物群移植相比，AD患者的腸道微生物組加劇了3xTg小鼠的AD病理，與C/EBPβ/天冬酰胺內肽酶通路激活和認知功能障礙有關。

 

 

Gut microbiota regulate Alzheimer’s disease pathologies and cognitive disorders via PUFA-associated neuroinflammation. Gut. 2022. doi: 10.1136/gutjnl-2021-326269.

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