細胞焦亡途徑與腫瘤免疫方面的應用
2001 年后，研究人員開始意識到，細菌感染引起的細胞死亡是一種完全不同于細胞凋亡的死亡方式，它是伴隨著炎性進展的細胞死亡，是一種裂解性死亡。
在 2009 年和 2012 年的 NCCD (The Nomenclature Committee on Cell Death) 中，“焦亡”被定義為由 Caspase-1 活化引起的炎癥性細胞死亡。2018 年 NCCD 再次更新了這一定義：一種依賴于 gasdermin 家族蛋白形成質膜膜孔的可調控的細胞死亡。
炎性小體——“一夫當關”
經典細胞焦亡途徑：依賴于 caspase1 的依賴性凋亡途徑
要素：模式識別受體 (PRR)；炎性體組裝；caspase-1；GSDMD
模式識別受體識別病原體相關分子模式 (PAMP) 或非病原體相關損傷相關分子模式 (DAMP)，從而引發細胞焦亡。caspase-1 在靜息狀態下作為酶原存在，是炎癥小體的重要組成部分，當 PRR 受到刺激時，caspase-1 被直接或通過 ASC 募集以形成 caspase-1 依賴性炎癥小體。炎性體組裝后，caspase-1 自我激活，從酶原轉變為蛋白酶，發揮進一步的生理作用。
非經典的細胞焦亡途徑：其他模式識別受體，如細胞質脂多糖 (LPS) 直接激活 caspase-4/5/11 以介導細胞焦亡。在該途徑中，只有 IL-1β 和 IL-18 前體的裂解依賴于 caspase-1。
圖 2. 焦亡途徑的示意圖[2]
a. Caspase-1 促進 IL-1β 和 IL-18 的前體成熟為成熟形式并切割 GSDMD。b. 非經典途徑中活化的 caspase-11 (人 caspase-4 或 caspase-5) 連續切割 GSDMD 并誘導細胞焦亡。
Gasdermins (GSDMs) 由六個旁系同源基因編碼的蛋白質家族：GSDMA-GSDME 和 DFNB59 組成。自 2015 年來，邵峰團隊的發現打開了焦亡研究的新大門：GSDMD 的切割是細胞焦亡的關鍵分子機制，GSDMD 是炎性 Caspases 誘導細胞焦亡的直接作用分子 。
GSDM 的蛋白水解裂解釋放出 N 端 (NT) 片段，該片段可以在膜中組裝形成孔。GSDM 孔可以破壞細胞膜的完整性，以觸發炎性細胞死亡，其中細胞內容物，包括炎癥細胞因子，被釋放到細胞外空間。
圖 4. Gasdermins 是焦亡的看門人[2]
GSDMs (gasdermins) 釋放 n 端 (NT) 片段，形成大細胞膜孔。GSDM 孔作為一個 "gatekeeper " 啟動下游炎癥級聯和細胞熱解死亡。
圖 5. NP-GSDMA3 釋放的 gasdermin 誘導細胞焦亡
當與納米粒子介導的遞送相結合時，納米顆粒結合物中釋放一種包含 gasdermin 蛋白的活性物質，選擇性地進入小鼠的腫瘤細胞中。最終結果表明：不到 15% 的腫瘤細胞發生焦亡可清除整個 4T1 乳腺腫瘤移植物。
2021 年，孫志軍團隊等人設計了一種腫瘤微環境活性氧 (ROS) /谷胱甘肽 (GSH) 雙響應納米前體藥 (MCPP) 雙反應系統，且帶有紫杉醇 (PTX) 和光敏劑 purpurin 18 (P18) 負載。P18 在激光照射后產生的 ROS 釋放，并與 PTX一起協同誘導 gasdermin E (GSDME) 相關焦亡，最終誘導腫瘤細胞焦死。
從近幾年關于焦亡的研究中，可以看出，Gasdermins 的表達將是決定細胞死亡模式的關鍵因素，靶向 Gasdermins 將為開展腫瘤靶向精準醫療、靶向藥物開發以及應用于腫瘤研究中的相關新技術提供了重要依據。
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參考文獻
1. Daniel Frank, James E Vince. Pyroptosis versus necroptosis: similarities, differences, and crosstalk. Cell Death Differ. 2019 Jan;26(1):99-114.
2. Xing Liu, Shiyu Xia, Zhibin Zhang, Hao Wu, Judy Lieberman. Channelling inflammation: gasdermins in physiology and disease. Nat Rev Drug Discov. 2021 May;20(5):384-405
3. Qinyang Wang, Yupeng Wang , Feng Shao, Zhibo Liu, et al. A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis Nature. 2020 Mar;579(7799):421-426.
4. Zhigang Xu, Zhi-Jun Sun, et al. Microenvironment-Responsive Prodrug-Induced Pyroptosis Boosts Cancer Immunotherapy. Adv Sci (Weinh). 2021 Dec;8(24):e2101840.
