● 快訊

近日，湘雅二醫院藥學部湖南省轉化醫學與創新藥物工程技術研究中心向大雄教授團隊在納米醫學領域取得系列研究成果，在國際知名期刊《Advanced Healthcare Materials》（IF=9.93，JCR1區）及《Journal of Controlled Release》（IF=9.77，JCR1區）上連續發表兩篇研究性論文。

兩篇論文第一作者及通訊作者單位均為中南大學湘雅二醫院，向大雄教授為通訊作者，團隊2018級博士研究生吳軍勇、2019級博士研究生李泳江為共同第一作者。

文章一

圖1｜國際知名期刊《Advanced Healthcare Materials》（IF=9.93，JCR1區）
 

三陰性乳腺癌含有致密的腫瘤基質，是藥物滲透和細胞毒性T淋巴細胞浸潤的主要障礙，因此化療和免疫治療通常難以發揮作用。

研究發現中性粒細胞彈性蛋白酶能快速破壞致密的細胞外基質，克服腫瘤基質屏障，使藥物或免疫細胞進入腫瘤內部發揮作用。然而游離的彈性蛋白酶缺乏靶向性，因此向大雄教授團隊開發了嵌合腫瘤細胞膜蛋白的仿生脂質體(LMP)，并在表面結合彈性蛋白酶（NE-LMP），利用腫瘤細胞膜蛋白同源靶向及滲透與滯留效應（EPR）可以有效將NE靶向至小鼠原位乳腺癌內部并降解腫瘤基質。與紫杉醇及與PD-1免疫檢查點抑制劑聯合應用表現出顯著增強的化學-免疫協同療效，顯著延長了小鼠的生存期。同時，這一聯合應用策略還可以明顯抑制腫瘤肺轉移。

文章中，標記DiR的NE-LMP在原位乳腺荷瘤小鼠中的生物分布和腫瘤靶向作用的活體實驗成像，使用了廣州博鷺騰AniView100多模式動物活體成像系統拍攝。
 

圖2｜NE-LMP的生物分布
(A)  NE-LMP和NE-LP的體內生物分布和腫瘤靶向作用
(B)  NE-LMP和NE-LP的體外生物分布
(C)  體外組織中熒光強度的量化

目前上市用于臨床的納米載體大部分是脂質體，向大雄教授團隊利用簡單易制備的脂質體作為核心，表面嵌合特殊功能蛋白，這是一種“自下而上”的組裝思路，具有前沿的創新性和實用性。
 

圖3｜用于增強腫瘤化學免疫治療的膜蛋白彈性蛋白酶結合仿生脂質體的制備示意圖

文章二

圖4｜國際知名期刊《Advanced Healthcare Materials》（IF=9.93，JCR1區）

多形性膠質母細胞瘤（GBM）是惡性程度最高的腦部腫瘤，目前缺乏有效的治療方式，常規的化療藥物難以跨越血腦屏障(BBB)發揮作用。

外泌體（Exos）是由細胞分泌，粒徑在30-150nm的納米囊泡，作為藥物載體具有多種優勢。腦微血管內皮細胞是BBB主要組成成分，其分泌的外泌體可以跨越BBB，用其載藥可以將藥物遞送至腦內。

然而，Exos提取純化過程較為繁瑣，產量較低，作為藥物載體極大限制了應用。為了彌補這一缺陷，向大雄教授團隊采用連續擠壓細胞的方式生產仿生納米囊泡（BNVs），其具有與Exos相似的粒徑、外觀和蛋白表達。

本研究將Exos和BNVs進行深入比較，在腦部腫瘤的藥物遞送中進行了直接對比。結果表明，來源于腦微血管內皮細胞的BNVs是天然Exos的合格替代品。二者的載藥能力相似，但BNVs的產率是Exos的500倍。攜帶阿霉素的天然Exos和BNVs在斑馬魚和體內皮下/原位異種移植小鼠腫瘤模型中表現出良好的抑瘤作用。

文章中，評估和比較Exos和BNVs在小鼠腫瘤模型中腦腫瘤靶向能力的活體實驗成像，使用了廣州博鷺騰AniView100多模式動物活體成像系統拍攝。
 

尾靜脈對原位GBM小鼠注射給予DiR標記的Exos、BNVs或游離DiR，并在注射后6小時、12小時和24小時使用AniView100拍攝獲得小鼠體內和體外器官熒光圖像。結果顯示DiR標記的Exos和BNVs在6小時達到GBM，并在24小時積累更多，而游離DiR在大腦中沒有顯示熒光信號，表明Exos和BNVs都可以突破BBB并靶向大腦中的腫瘤部位。
 

圖5｜Exos和BNVs的生物分布和腫瘤靶向作用
(A) Exos和BNVs在GBM小鼠中的體內生物分布(n=3)
(B) Exos和BNVs在原位GBM小鼠中的體外生物分布(n=3)。H:心臟；S:脾；K:腎臟；B:大腦；GI:胃腸道
(C)  原位GBM小鼠中Exos和BNVs的腦分布(n=3)

鑒于自體來源的BNVs的低免疫原性、高產量等特性，可將其作為納米醫學中有效的Exos替代物，以克服Exos制劑研究過程中難以擴大生產的缺陷。
 

圖6｜文章圖形概要

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的重大疾病，近年來。發病率和死亡率逐年上升，而臨床常規的治療方式（化療、放療、免疫治療）特異性差，毒副作用較大，使用常受到限制。

精心設計的納米載體可以實現腫瘤的精準靶向，用以調控腫瘤的微環境或殺滅腫瘤細胞，達到減毒增效，然而常規的有機或無機納米載體屬于外源性材料，常引起機體的免疫響應，易被吞噬而失去效果。

鑒于此，向大雄教授團隊近年來著眼于仿生納米遞藥系統研究，設計了一系列以外泌體、囊泡、細胞膜和蛋白等內源性材料為基礎的納米載體，實現了腫瘤的精準治療。

文獻鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.07.004
https://doi.org/10.1002/adhm.202100794

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