如何控制脂質體給藥系統粒徑

瀏覽次數：3440　發布日期：2021-10-23　來源：藥君聞訊

脂質體作為一種納米級微粒給藥體系，其在安全性、有效性、靶向性及改善難溶性藥物溶解度等方面表現良好。近年來，脂質體IND及NDA相關產品申報也逐年增加。由于脂質體生產工藝復雜，質量控制一直是脂質體產業化的技術壁壘，而粒徑是反應脂質體質量的一個關鍵質量屬性，粒徑控制對脂質體產品的穩定性、藥代動力學、包封率等都有影響。本文將簡要介紹脂質體粒徑控制的方法。

脂質納米粒

粒徑控制的重要性

脂質體是由類似細胞膜的磷脂雙分子層組成，主要是由磷脂和膽固醇組成。磷脂是膜結構的基礎，膽固醇則嵌入磷脂層中間，起到穩定膜結構的作用。脂質體具有親水親脂性，磷脂親水性頭部聚集朝向水性界面，疏水性尾部聚集形成穩定封閉的囊泡結構。脂質體給藥系統屬于非均相熱力學不穩定系統，脂質體在制備過程中，若粒徑大小及分布不合格，則會影響產品后續質量問題。因此，粒徑大小和分布是關鍵質量屬性。目前，粒徑控制常見的方法有：剪切法、均質法、超聲法及薄膜擠壓法。

1.剪切技術

剪切法是制劑粒徑控制比較常用的方法，很多劑型粒徑的控制都能用上剪切法。如吸入劑、脂肪乳等。剪切法是利用轉子的高速轉動，在轉子和定子之間形成劇烈的渦流，物質在設備傳動當中，被高速剪切力破碎，樣品被細化，粒徑減小。剪切的過程也是物質吸收能量的過程，由于高速運轉產生的能量較大，可能會對剪切物產生一定的結構破壞。而脂質體的磷脂雙分子層結構較脆弱，剪切過程中，剪切力過大產生的較大能量，容易破壞磷脂雙分子層，導致脂質體質量不合格（穩定性降低，包封率降低等），故剪切法在脂質體粒徑控制上并不多見。

2.均質技術

均質技術應用廣泛，目前均質法常用的技術包括高壓均質技術和微射流技術。均質過程總體來說也是一個能量轉換使用的過程，能量轉換核心是均值單元，粒徑的細化也是在均值單元中完成。當樣品被送到均值單元，利用液壓，樣品在狹窄的空間流道中高能碰撞、剪切，能量轉化，產生壓力差，樣品細化，粒徑減小[1]。均質單元在結構上可分為均質閥式及微射流容腔式。微射流容腔式是具有內部固定形狀（Z型或Y型）和特定孔徑的微射流交互容腔。均質閥式主要通過調節均質閥座和閥芯的貼合改變二者之間縫隙大小從而改變均質壓力，達到調節粒徑大小的目的，同樣均質次數也可影響粒徑的分布。

數據來源邰克東，趙蘇茂.高壓均質對脂質體囊泡特性和穩定性的影響{J}

結果顯示：增加均質壓力和均質次數可顯著降低脂質體囊泡的粒徑，但均質壓力和均質次數分別高于50 MPa和3 次后，脂質體囊泡粒度的降低以及其物理穩定性的提高效果不再顯著，甚至當均質壓力大于50 MPa時，PDI有所增大[2]。

微射流則是通過超物料形成超音速射流量來實現粒徑的改善，流速越大，撞擊壓力越大，均質效果越好。二者不同點在于：微射流可將粒子處理到粒徑分布系數（PDI）0.1以下，而均質閥式釋放能量較大，動力單元活塞運動頻率較高，粒子處理時間相對縮短，但均質后的粒子PDI較大或均一性較差，可根據實際需求篩選合理的粒徑控制方式。Jahn 等報道水相和脂相的流速比由5:1 變為50:1時，脂質體的粒徑則從140nm減小到40nm[3]。

3.超聲法

超聲法應用范圍較小，原因是超聲波法樣品處理量不大，對于工業生產難滿足，且超聲后粒徑分布往往不能達到試驗預期[4]。

4.薄膜擠壓法（擠出技術）

擠出技術同樣廣泛用于粒徑控制。脂質體擠出技術的原理類似于過篩，即當脂質體溫度微高于磷脂相變溫度時，磷脂雙分子膜結構相變，粒子柔性較好，此時通過施加一定的剪切力，對物料加壓并使物料通過一定孔徑大小的聚碳酸酯膜與不銹鋼微孔濾板，通過圓柱形孔徑后多層的脂質體混懸液被擠壓成少層或單層脂質體，同時混懸液中的大顆粒以及沉淀被過濾掉，以達到控制粒徑大小及分布的目的。由于濾膜孔徑固定,膜孔分布均勻、孔徑基本保持一致，所以粒子經過濾膜擠出后粒徑大小分布較為集中，PDI較小。脂質體擠出技術涉及五個關鍵工藝：擠出溫度、擠出壓力、擠出時間、擠出次數及濾膜的選擇。王昭等人在米托蒽醌脂質體的制劑學及藥效研究中發現，采用薄膜擠壓法可以獲得平均粒徑110nm的大單室脂質體，粒徑均一，重現性好，且pH梯度載藥的包封率可以高達97%[5]。