近日，同濟大學附屬東方醫院乳腺腫瘤科主任董春燕教授課題組聯合化學科學與工程學院石碩教授課題組開展了跨學科合作研究，證明納米制劑可以用于三陰性乳腺癌（TNBC）的聯合治療，針對TNBC的多種治療方式是一種創新的策略。相關研究成果已發表在國際知名期刊《Small》（IF: 13.3，JCR1區）。

圖1｜國際知名期刊《Small》（IF: 13.3，JCR1區）

傳統的化療具有腫瘤多藥耐藥性和非靶向毒性，不能顯著改善TNBC的預后，且TNBC極具侵襲性和轉移性，因此，迫切需要在TNBC治療中尋找具有獨特作用模式的治療藥物。

鐵下垂（Ferroptosis，又名鐵死亡）是一種新的非凋亡性細胞死亡方式，由鐵依賴的毒性過氧化脂質(Lipoid-ROS)積聚所致。由于其在殺死癌細胞方面的有效性，最近受到了廣泛的關注，但是細胞內Fe²⁺含量不足嚴重影響了其效果。研究表明，谷胱甘肽過氧化物酶4（Gpx4）也可引起鐵下垂。直接使用Gpx4抑制劑（如ML210）消耗谷胱甘肽，將使得Gpx4失活，最終引起過氧化脂質（LPO）大量生成，導致細胞鐵死亡。

博萊霉素（BLM）是一種糖肽類抗生素，與Fe²⁺等氧化還原活性金屬離子結合后具有獨特的抗癌活性，成為治療多種人類惡性腫瘤的有效抗癌藥物。然而其對正常組織的高毒性，尤其是對肺的毒性，使其在癌癥治療中的進一步臨床應用仍具有極大的挑戰性。

為了更好的治療TNBC，董春燕教授和石碩教授課題組跨學科合作研究，提出了多種治療方式協同治療TNBC的新策略。通過將單寧酸（TA）、BLM和Fe³⁺形成的金屬-酚類網絡與負載Gpx4抑制劑（ML210）的中空介孔普魯士藍（HMPB）納米管混合，制備了HMPB/ML210@TA-BLM-Fe³⁺（HMTBF）納米復合物，以促進TNBC的鐵下垂/凋亡協同治療作用。

實驗結果顯示，HMTBF可以通過增強滲透性和滯留效應（EPR）有效地靶向腫瘤區域。腫瘤細胞內化后，TA介導的Fe³⁺/Fe²⁺轉化可啟動Fenton反應，使細胞內活性氧水平急劇上調，引起LPO積累，從而導致細胞鐵死亡，同時釋放的ML210能有效抑制Gpx4激活鐵下垂途徑的活性。此外，Fe²⁺與BLM的螯合作用導致BLM在腫瘤部位的原位毒化，進而觸發腫瘤細胞的凋亡，與鐵下垂協同治療腫瘤。這些結果表明HMTBF納米制劑可作為有效的鐵下垂和凋亡誘導劑用于TNBC的聯合治療，對TNBC的治療策略具有重要的參考意義！
 

圖2｜實驗方案示意圖
a)、HMTBF納米復合物的制備
b)和c)、腫瘤特異性ROS的產生、Gpx4抑制和BLM原位轉變為活化的BLM用于協同鐵下垂/凋亡TNBC治療

文章中，驗證HMTBF在4T1荷瘤小鼠的生物分布和腫瘤靶向性活體實驗成像，使用了博鷺騰AniView100多模式動物活體成像系統拍攝。
 

尾靜脈注射小鼠游離ICG及ICG-HMTBF，并在注射后不同時間段使用AniView100獲得小鼠體內、解剖器官和腫瘤的熒光圖像。結果顯示ICG-HMTBF在腫瘤部位的熒光信號在注射2h后開始出現，注射12h后逐漸增強并達到最大值，并在注射24h后仍保持較強的熒光信號(圖a，b)，表明ICG-HMTBF在特定的腫瘤組織中蓄積增強，滯留時間延長。相對地，游離ICG在腫瘤部位只出現極弱的熒光信號，并且在12h內進一步減弱，表明非特異性分布的游離ICG可迅速從體內清除。體外熒光圖像和半定量數據顯示，腫瘤部位的熒光強度約為其他器官的3.7-162.2倍(圖c，d)，說明HMTBF對腫瘤組織有明顯的富集作用。此外，HMTBF注射4h后在腫瘤內的分布為9.9%ID/g，注射12h后達最大值，為典型的EPR效應所致。同時，由于網狀內皮系統的捕獲，HMTBF也分布在肝臟和脾臟。
 

圖3｜HMTBF的體內外分布情況
a)、ICG和ICG-HMTBF靜脈給藥后在小鼠體內的分布情況，紅色圓圈代表腫瘤
b)、腫瘤組織在不同時間點的熒光強度
c)、解剖器官和腫瘤在12h的典型熒光圖像
d)、半定量分析解剖的臟器和腫瘤組織在12h的熒光強度。

論文鏈接：
1、https://doi.org/10.1002/smll.202103919

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