TGF-β對8類免疫細胞的抑制詳解
今天內(nèi)容主要集中描述其對各類免疫細胞的抑制作用。
T細胞
--CD8+T細胞
CD8+T細胞介導腫瘤細胞消除的步驟，包括T細胞的活化、擴增、分化和浸潤，并受多種細胞的調(diào)節(jié)，包括髓系細胞、Treg細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和腫瘤細胞。
TGFβ直接抑制CD8+T細胞，或通過輔助細胞抑制CD8+T細胞功能。
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在TME和腫瘤引流淋巴結(jié)中，TGFβ抑制T細胞抗腫瘤效應各個環(huán)節(jié)，包括T細胞活化、增殖、分化和遷移
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TGFβ抑制APCs中抗原加工和呈遞分子的表達，如HLA和MHC，阻斷CD8+T細胞激活和成熟
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T細胞中的TGFβ激活SHP1的表達，而SHP1抑制了TCR信號傳導所需的蛋白酪氨酸激酶活性
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TGFβ抑制IL-2及其受體的表達，抑制CD8+T細胞增殖。
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抑制IFNγ、顆粒酶、穿孔素的表達
--CD4+TH細胞
CD4+T細胞被APCs表面的MHCII-多肽復合物激活，釋放TH1和TH2細胞功能相關(guān)的細胞因子，支持細胞毒性T細胞、巨噬細胞和粒細胞殺死腫瘤細胞。CD4+T細胞也可以通過細胞毒性作用直接殺傷腫瘤細胞。
CD4+CART細胞比CD8+CART細胞是更有效的細胞溶解效應因子，通過CD28依賴的顆粒酶和穿孔素介導的細胞毒性。TCR激活后，它們也不太容易出現(xiàn)衰竭。
TGF-β作用
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TGFβ抑制CD4+TH細胞的增殖
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抑制TNF和IFNγ表達
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TGFβ使CD4+TH1細胞向TH2和TH17細胞的分化（在IL-4和IL-6和IL-1β各自存在的條件下）。
TGFβ抑制改善了CD4+CAR-T細胞的活性。
--調(diào)節(jié)性T細胞
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在IL-2存在的情況下，TGFβ促進了CD4+Treg細胞的功能分化和存活。
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在培養(yǎng)的初始CD4+T細胞中，TGFβ-Smad3信號激活Foxp3，引導分化為活化的CD4+Foxp3+CD25+Treg細胞。
NK細胞
在先天免疫細胞中，NK細胞在抗癌免疫的早期和晚期表現(xiàn)出腫瘤抑制功能。
通過MICA或MICB蛋白在靶癌細胞上連接激活受體，如NKG2D，可誘導NK細胞的激活、細胞因子產(chǎn)生、脫顆粒和細胞毒性潛能。TGFβ1直接或間接地抑制NKG2D的表達。
髓系細胞（MDSCs、巨噬細胞、中性粒細胞）
雖然巨噬細胞和中性粒細胞分化以消除感染源和受損細胞，但在癌癥進展過程中，它們采用腫瘤促進表型(分別為M2型和N2型)，以響應癌細胞和/或TME細胞釋放的因子，如TGFβ。在腫瘤中，MDSCs的表型與單核細胞和未成熟中性粒細胞的表型重疊。MDSCs在其遷移行為和表型上具有高度的可塑性，抑制NK細胞活性，并輔助TGFβ的轉(zhuǎn)移作用。
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TGFβ-Smad信號通路抑制IFNγ的表達，IFNγ是一種支持髓系細胞和CD8+T細胞增殖和分化的細胞因子。
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TGFβ抑制抗原呈遞，扭曲細胞因子產(chǎn)生，促進樹突狀細胞和其他髓系細胞中的免疫抑制活性。
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TGFβ還抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮的產(chǎn)生，這是巨噬細胞發(fā)揮破壞特性所必需的。
樹突狀細胞
樹突狀細胞專門從事抗原加工和呈遞，在功能上連接先天免疫和適應性免疫。在腫瘤中可以檢測到多種類型的樹突狀細胞，如漿細胞樣（pDC）、典型1型（cDC1)、典型2型（cDC2）和單核細胞來源的樹突狀細胞（MoDC）。可以參考閱讀：腫瘤浸潤DC的表型和功能差異。
樹突狀細胞內(nèi)化可溶性和顆粒狀抗原，包括腫瘤細胞片段，將其抗原物質(zhì)通過淋巴管運輸?shù)揭髁馨徒Y(jié)，在前往淋巴結(jié)的過程中，樹突狀細胞將腫瘤抗原加工成肽配體，并呈遞給CD4+和CD8+T細胞.
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TGFβ抑制樹突狀細胞的抗原呈遞，從而損害T細胞介導的抗腫瘤反應，并可能抑制DC細胞的遷移。
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腸道樹突狀細胞可以通過激活TGFβ來誘導Treg細胞分化。
B細胞和肥大細胞
在這兩類細胞TGF-β的作用研究較少，其中Nature曾發(fā)表文章，TGF-β可以誘導B細胞產(chǎn)生IgA, 促進腫瘤進展。
簡評：TGF-β確實很重要。TGF-β抑制劑在比較單純條件（細胞實驗和臨床前模型）獲得了很好的結(jié)果，但是在臨床上結(jié)果不盡如人意或者有劑量限制毒性。可能與其雙重作用（畢竟還有抗腫瘤活性），以及過于復雜（甚至我們一無所知）的相互調(diào)控相關(guān)。
參考文獻
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