1. 聯合化療

 

化療誘導的癌細胞死亡，促進腫瘤抗原的釋放和抗原的呈遞，激活免疫效應細胞。
腫瘤縮小不僅可能給免疫治療更多的工作時間，而且還可以降低耐藥克隆產生的可能性。
*延申閱讀：免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）

成功案例

免疫檢查點抑制劑聯合標準化療已成功用于非小細胞肺癌（KEYNOTE-189，IMpower130）、小細胞肺癌（KEYNOTE-407，IMpower133）和三陰性乳腺癌（KEYNOTE-355，IMpassion13）。

聯合ADC藥物也在探索中...
在原位HER2陽性模型中，T細胞清除降低了T-DM1治療小鼠的總生存率，這表明免疫反應對T-DM1的療效很重要。雖然聯合使用PD-1和CTLA-4抗體在該模型中無效，但它們與T-DM1的聯合使用卻非常有效�；�于這些數據，一些ADC正在探索結合免疫治療。

2. 聯合靶向治療

過去五年中，PD-1/PD-L1抗體和靶向治療進行了多種聯合治療的嘗試。
一個基本的目標是，聯合用藥應該比連續給藥更有效，但是需要考慮到聯合用藥通常比單一療法會導致更多的副作用。


成功案例

腎細胞癌

pembrolizumab聯合axitinib(VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑、輝瑞)治療腎細胞癌（KEYNOTE-426）
axitinib與avelumab(Bavencio，阿維魯單抗,輝瑞默克）聯合用于治療晚期腎細胞癌（JAVELIN Renal 101）
兩種聯合治療都比sunitinib更有效，這導致了監管機構的批準。
axitinib是高選擇性的VEGF抑制劑，獲得了成功。但是低選擇性的sunitinib、 pazopanib，聯用會引起巨大的毒性。

黑色素瘤
在黑色素瘤治療研究中，人們對將已批準的靶向藥物如BRAF抑制劑dabrafenib和MEK抑制劑trametinib，或BRAF抑制劑vemurafenib和MEK抑制劑cobimetinib與抗PD-1和抗PD-L1治療相結合有相當大的興趣。

2020年6月，IMspire150試驗報道，與vemurafenib和cobimetinib相比，vemurafenib、cobimetinib和atezolizumab聯合使用顯著延長了中位PFS（15·1個月對10·6個月)，反應持續時間增加(21.0個月對12·6個月）。

不成功的案例


值得注意的是，一項3期研究表明，在BRAF野生型腫瘤中，cobimetinib和atezolizumab聯合使用并不優于pembrolizumab（IMspire170）。

與regorafenib相比，同樣的聯合治療在難治性轉移性結直腸癌患者中也沒有顯示出任何益處（IMblaze370）。

IDO抑制劑epacadostat 和pembrolizumab聯用，最初的非隨機試驗數據在療效方面很有希望，且聯合治療沒有明顯的增加毒性。但是3期pembrolizumab與epacadostat聯合（KEYNOTE-252），沒有任何益處和額外的毒性。

免疫檢查點抑制劑正在與poly(ADP-ribose) polymerase抑制劑、PI-3K抑制劑、BTK抑制劑及各種其他靶向藥物聯合使用。

獲得的經驗教訓：

• 幾乎總是有可能確定安全地聯合使用的藥物的劑量

• 考慮到早期非隨機研究的患者選擇，需要謹慎解釋來自早期非隨機研究的療效數據

• 聯合用藥的臨床也是異常艱難的，任何特定組合的臨床前數據都應該是穩健可靠的

3. 聯合放療

超過100項試驗正在測試放療或放射偶聯物與免疫治療的結合。

機制

放射被認為通過釋放腫瘤抗原、I型干擾素誘導和改變免疫抑制腫瘤微環境來促進免疫。

隨機2期研究PEMBRO-RT顯示，立體定向體放療后使用檢查點抑制劑后，對照組12周的應答率為18%，聯合檢查點抑制劑12周的應答率為36%(p=0·07)。雖然該研究沒有達到預先確定的療效終點，但它顯示在PD-L1陰性亞組中觀察到無進展生存期和總生存期獲益，這表明立體定向身體放療可能對治療冷腫瘤有效。

4. 聯合瘤內治療

溶瘤病毒


Talimogene laherparepvec是一種改良的單純皰疹病毒，被批準用于不可切除的皮膚、皮下和淋巴結黑色素瘤。

Talimogene laherparepvec和pembrolizumab聯合治療黑色素瘤時，觀察到高反應率（62%），在部分患者的注射病變部位和非注射病變部位中，觀察到免疫細胞浸潤增加，PD-L1陽性細胞增加。

Cell 2017; 170: 1109–19


其他瘤內作用的激動劑
STING激動劑，Toll樣受體激動劑等。

5. 聯合細胞治療


與天然T細胞類似，CAR-T細胞也會表達PD-1和其他抑制分子，顯示耗竭特征。

在臨床前研究中，CAR-T細胞與檢查點抑制劑的結合已經顯示出了希望，但是臨床試驗還在早期。

一些案例數據

案例一：在一項研究中，6例B細胞急性淋巴細胞白血病的兒科患者中，有3例在CD19 CAR-T細胞治療后，接受pembrolizumab治療，表現出臨床反應和CAR-T細胞的持續存在，且細胞因子釋放綜合征沒有惡化。

案例二：在另一項研究中，1例原發性縱隔大B細胞淋巴瘤患者在pembrolizumab治療后對CD19 CAR-T細胞恢復反應。

案例三：在另一項試驗中，12例B細胞非霍奇金淋巴瘤患者，在CD19 CAR-T細胞治療后病情進展（n=8)或復發(n=4）接受固定劑量的pembrolizumab(每3周靜脈注射200mg，直到進展），ORR為27%，報告有一個完全緩解。

案例四：5例BCMA CAR-T細胞失敗的多發性骨髓瘤患者接受pembrolizumab治療，2例患者有部分反應，其中1例與CAR-T細胞擴增相關（文獻4）。

利用結合CAR-T細胞和檢查點抑制劑的臨床試驗目前還有很多正在進行中(NCT02706405, NCT03310619, NCT02926833, NCT03287817, NCT02650999)。

6. 聯合腫瘤疫苗

疫苗與免疫檢查點抑制劑結合可增強免疫原性，增強免疫反應，克服免疫抑制腫瘤微環境，增加腫瘤特異性T細胞。因此，疫苗正在與檢查點抑制劑和靶向調節性免疫細胞和其他腫瘤微環境調節劑的策略結合開發。
NCT03948763，A Study of mRNA-5671/V941 as Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab (V941-001)
癌癥疫苗延伸閱讀：治療性癌癥疫苗


7. 聯合雙特異性抗體

T細胞招募雙抗（TCB）占據了50%的雙抗管線，但是如果T細胞本身是耗竭狀態，則并無法起到殺傷腫瘤的活性，因而聯合PD-1抗體，恢復T細胞活性，理論上可以增強抗腫瘤活性。而TCB則可以增加T細胞向腫瘤的重定向，克服冷腫瘤對PD-1抗體不敏感的問題。腫瘤免疫三分型與免疫檢查點抑制劑治療

8. 聯用其他檢查點抑制劑

PD-1耐藥的一個重要機制是：其他免疫檢查點的上調。Cancer Cell：五個免疫檢查點抑制劑獲得性耐藥機制
因而聯用其他免疫檢查點抑制劑，是一個重要策略。比如經典的CTLA-4和PD-1聯用。（因為過高毒性，雙特異性抗體是現在的開發方向。）

9 聯合細胞因子

IL-2和IL-15是免疫治療的重要手段，參考閱讀

值得關注的腫瘤免疫治療分子：IL-15及相關藥物（恒瑞醫藥、博際生物藥物進入臨床）

細胞因子藥物工程改造

現在開始和PD-1抗體進行聯合治療臨床研究

IL-2（ NCT03835533，NCT03138889）、IL-15（NCT02452268：A Phase I/Ib Study of NIZ985 in Combination With PDR001 in Adults With Metastatic Cancers）。

簡評：PD-1算是腫瘤治療百年難遇的神藥，后PD-1時代，基于PD-1/PD-L1的聯合治療是藥物開發及臨床使用的重點。但聯合治療的一個主要問題：毒性...

主要參考文獻

1. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2108–21.

2. Theelen WSME, Peulen HMU, Lalezari F, et al. Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumour response in patients with advanced non-small cell lung cancer: results of the PEMBRO-RT phase 2 randomised clinical trial. JAMA Oncol 2019; 5: 1276.

3. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoural t cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy. Cell 2017; 170: 1109–19

4. Bernabei L, Garfall AL, Melenhorst JJ, et al. PD-1 Inhibitor combinations as salvage therapy for relapsed/refractory multiple myeloma (MM) patients progressing after bcma-directed CAR T cells. Blood 2018; 132 (suppl 1): 1973.

5. Meric-Bernstam F, et al. Enhancing anti-tumour efficacy with immunotherapy combinations.Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):1010-1022

6. Kobold S, Pantelyushin S, Rataj F, Vom Berg J. Rationale for combining bispecific T cell activating antibodies with checkpoint blockade for cancer therapy. Front Oncol 2018; 8: 285.