“平行性”是衡量平行生物反應器性能的綜合指標，其硬件基礎是如泵、閥門等執行元件及儀表、變送器等檢測元件的穩定性(stability)和一致性(consistency)，以及控制系統的魯棒性(robustness)。平行生物反應器的核心功能是實驗設計(DoE)和高通量篩選（high-throughput screening），使用過程中會產生大量的數據。因此平行生物反應器必須配備具有強大數據管理系統（data management system）。同時，操作平行生物反應器工作量巨大，容易出錯，平行生物反應器所配套的軟件必須高度的自動化與智能化。軟、硬件的結合是平行生物反應器的靈魂，是平行生物反應器與多個獨立反應器聯用的根本區別。

 

合成生物學技術的蓬勃發展使構造新的菌種和細胞系越來越容易，但要在大量的候選者中選出最適合工業化生產的一個卻非常困難的。這是因為，作為一個生命體，無論是微生物還是細胞，其表現出來性能都是生物本身與環境相互作用的結果。實驗室常用的篩選工具如孔板，搖瓶等，受其尺寸限制，無法做到與工業規模反應器相似的混合、傳質、剪切等特性。使用不合適的設備進行菌種篩選和工藝研發，經常會造成錯選不適合大規模生產的突變體而漏選真正有潛力的菌種。橘生淮南則為枳，千里馬常有而伯樂不常有。這一問題的潛在損失無法估量。然而，使用常規臺式反應器進行菌種與培養基篩選或者工藝優化，需要分多次配置培養基、滅菌、接種、誘導等等，甚至會涉及到不同的操作者。這些操作條件以及實驗人員的經驗與水平乃至工作態度之間的差異，使從常規臺式反應器上得到的數據可靠性大打折扣。即便是在最優的假設下，常規臺式反應器的最多只能進行對照實驗，進行定性或者半定量的比對，而不能勝任實驗設計(Design of Experiments)這種定量的研究。這其中有硬件和軟件的原因，本文將分別介紹。為了方便討論，本文中我們可能偶爾會籠統將“生物反應器”稱為“發酵罐”，但討論的內容也適用于細胞培養。

 

圖1 單罐與平行生物反應器

 

稍具規模的實驗室或者發酵工廠，都不止有一臺反應器設備。把這些反應器都用來做同一個實驗，甚至用于實驗設計，是不是就相當于平行生物反應器了呢？顯然不是。我們無數次、聽到客戶反饋，他們的車間有20臺反應器或者更多，所有操作條件都一樣，原料與菌種也一樣，但是結果卻總是不一樣。更蹊蹺的是，有幾臺設備可能一直高于平均水平，而另外幾臺低于平均水平，卻找不到原因。所以可以明確的說，多個反應器湊在一起的“烏合之眾”，是不能稱為平行生物反應器的。或者至少不符合我們對平行生物反應器的定義，也不能勝任平行生物反應器最重要的應用如DoE等定量分析的需要。

 

表面看來“完全一樣的設備和操作”，為什么實際效果會千差萬別呢？其實，無論是設備還是操作，是無法做到完全一樣。攪拌槳尺寸安裝總有誤差，儀表的精度有限，模擬量傳輸有損耗。這些細微的誤差貌似關系不大，但是對于微生物來說，尤其是E. Coli這樣20分鐘就能分裂一次的菌來說，設備和操作之間的細微差別對菌體造成的影響也從一代傳遞到下一代，成指數放大。即便是理想的情況，假設所有硬件都完全一樣，流體的運動和擾動也都是隨機的，而閉環控制器的動作也因此是隨機的。大型發酵罐設備，混合時間可能就要幾十分鐘甚至更長，宏觀的操作條件和局部的測量參數無法代表菌體所能感受到的圍觀環境。從統計學的角度來說，有很多菌繁殖了一代甚至數代了，都還沒有經歷真正的最優操作條件。正所謂失之毫厘，謬以千里，每一個發酵罐里，都在日復一日驗證著蝴蝶效應。因此，對平行生物反應器的平行性的追求是沒有終點的，打造真正的平行生物反應器，不是個一蹴而就的過程。需要對設備的整體和所有部件的工作原理有深刻的理解，比如將強弱電分開，保障了電極等傳感器信號免受干擾；罐體之間同一參數的控制來自于同一模塊，控制更精準，差異更小；罐體數量可成自由成組增減，相比于多聯罐或多個獨立的罐體，平行生物反應器內多個罐體的參數曲線一致性、平行性、以及重復性更好；相同參數控制下，不同罐體的參數曲線高度重合；下僅如此，還需要需要收集大量的用戶反饋，投入大量資源進行研發。

 

作為國內首家將微小型平行生物反應器商業化并整合到實驗室自動化流程中制造商，迪必爾生物不斷向市場推出新技術，將生物過程工程微小型化、智能化以及過程分析技術（PAT）和一次性生物反應器(SUB)，覆蓋到從實驗室到中試再到放大量產的各個規模。

 

迪必爾公司平行生物反應器系統可以協助客戶構建智能優化平臺，以機器學習算法進行實時分析和建模，可同時進行多參數、多目標整體優化，大大提高發酵工藝優化的效率，縮短新產品推向市場的時間。

 

 

具體區別在以下幾個方面：

1、放大/縮小（Scale up/down）工具：經驗-半經驗放大法是根據實用原則和已有生物反應器的操作經驗，通過一些簡單的數學關系進行反應器的放大。其中，最常用的是幾何相似放大，或稱等比例放大，即不同規模的設備保持相同的形狀，如相同高徑比，攪拌槳與內徑之比，等。從初選就開始對環境參數精確測量和控制，可以同時保證數據的質和量，實現快速工藝開發，利用平行生物反應器在與規模化生產相似的情況下進行篩選和工藝研發，進而避免選出實際應用時表現不佳的細胞和菌株，則是一個質的飛躍。培養工藝使用大規模是不切實際的，因此，從合格的小型平行生物反應器中收集的工藝參數結果可作為大規模放大的預測指標。常見的平行生物反應器規格有150ml\250ml\500ml\1000ml。（http://dm.parallel-bioreactor.com/dynamix）

 

圖2：開發小規模模型的免費放大/縮小（Scale up/down）工具

 

2.高通量靈活性：支持更多罐體數量平行控制，可以高達264個或幾千個，真正滿足高通量；具有一定靈活性，可滿足重復滅菌使用的玻璃罐體或一次性罐體的切換使用，任意組合成需要的配置。

 

3.一鍵校正與一致性：電極使用壽命/次數與報警故障情況實時顯示在控制界面，在同時間可一鍵校正pH\DO電極、泵等參數，高效同步，減少電極的漂移；平行生物反應器所有參數控制水平具有一致性和重復性，可不同反應器匹配不同的控制參數，也可在相同參數條件下控制所有反應器。

 

4.專用平行控制軟件：平行生物反應器具有專用的平行控制軟件，而多連罐的上位機軟件需要每一個反應器重復操作。平行控制程序已經內置生物培養過程常用操作，如接種、誘導等，做到一鍵記錄關鍵時刻。且支持實驗配方式設計，可以任意組合多個過程參數值作為條件（包括時間），觸發運行在PLC上內控制器和設定值曲線。同時激活多個策略，可以實現更加復雜的控制邏輯，無需二次開發而實現最終用戶訂制自動化策略的軟件。且可以與SCADA系統的高度整合，保證了可靠性和靈活性。

 

 

圖3：平行控制軟件

 

5.DoE試驗設計模塊：按照QbD方法，我們利用試驗設計DoE，確認關鍵工藝參數CPPs，在多影響因素下，建立能滿足工藝的設計空間。

 

圖4：DoE導入功能模塊

 

當平行生物反應器具有內置DoE功能模塊時，無需借助第三方DoE軟件，可直接在軟件上進行DoE多參數實驗設計操作，將設計好的配方參數匹配到相應的生物反應器上。同時支持JMP等外部軟件設計的實驗參數數據表直接導入到DoE中使用，利用縮小模型系統進行單因素范圍研究或DoE多樣化實驗設計研究，以此評價分析關鍵工藝參數的主要影響及相互作用。直接對應控制相應罐數，實驗完成后，實驗結果會自動與實驗序號對應。高度的自動化操作，大大提高工作效率，也杜絕任何人為失誤產生的可能。

 

圖5： 內置DoE功能模塊

 

6.支持PAT和工藝自動化：PAT--可預測與控制工藝變化 ，保證穩定的生產，平行生物反應器可以根據工藝需求，提供廣泛的PAT組合，包括完全集成的傳感器、生物工藝分析儀、以及自動化解決方案。

 

7.“Follow file”克隆培養：在遠程控制甚至在物聯網數據可視化方面，可以在世界任何一個角落通過手機或平板電腦查看平行生物反應器運行數據。通過Profile Builder和Profile Player，可用Excel編輯一個或多個設定值曲線，發送到生物反應器控制器執行。實現復制的操作條件隨意組合，沒有任何限制。將最優的操作條件復制到所有反應器，完成“Follow file”克隆培養條件。

 

 

傳統的實驗室規模生物反應器產生數據的速度和質量遠遠不能滿足機器學習、大數據挖掘等新技術的需要。高度自動化和功能柔性化的平行生物反應器有望從根本上解決上述問題。

 

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