我們都知道 2020 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了哈維·阿爾特 (Harvey J. Alter)、邁克爾·霍頓 (Michael Houghton) 和查爾斯·M·賴斯 (Charles M. Rice) 三位科學家，理由是發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒。后來者站在了這些“巨人”的肩膀上，戰(zhàn)勝了丙型肝炎病毒。
 
 

Harvey J. Alter 對輸血相關性肝炎的系統(tǒng)研究表明，一種未知病毒是慢性肝炎的常見病因；Michael Houghton 使用了一種未經驗證的策略，分離了新病毒丙型肝炎病毒 (Hepatitis C virus) 的基因組；Charles M. Rice 提供了最終的證據(jù)，表明僅丙型肝炎病毒就能導致肝炎。他們的發(fā)現(xiàn)為設計高度敏感的血液檢測提供了支持，從而消除了世界上很多地區(qū)輸血傳播肝炎的風險，也使能夠治愈該病的抗病毒藥物的開發(fā)成為可能。
 

在此前的推文中，我們也介紹過肝炎病毒 (肝炎病毒是如何誘發(fā)肝癌的？)，目前，有五類已知的肝炎病毒：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒 (A、B、C、D 和 E 型)。丙型肝炎病毒 (HCV) 是一種有包膜的單鏈 RNA 病毒，是丙肝的病因，可能會導致肝硬化和肝細胞癌 (HCV 感染細胞過程)。HCV 發(fā)現(xiàn)也使得針對丙型肝炎的抗病毒藥物得以快速開發(fā)，目前丙肝已經可以臨床治愈。當然，HCV 能被攻克，DAAs 絕對功不可沒，那么這個 DDA 為何物呢？

 
DDAs (Direct-acting antivirals)：直接抗病毒藥物，特異性靶向 HCV 生活周期中病毒蛋白，從而破壞病毒的復制。DAAs 主要包括三大類：抗 NS3/4A 蛋白酶抑制劑  (Protease inhibitors, PIs)，抗 NS5B 和抗 NS5A 抑制劑。自 2011 年以來，多種 DAAs 獲 FDA 批準用于治療 HCV 感染，目前，已證明 DAAs 降低病毒 RNA 水平，在約 95％ 的治療患者中達到持續(xù)病毒學應答 (SVR)。
 

HCV 蛋白結構與 DAAs 靶點^[4]

 

HCV 基因組大小約為 9.6 kb，編碼三個結構蛋白 (Core, E1 和 E2)，七個非結構蛋白 (NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B)。HCV 的非結構蛋白對于病毒復制是不可或缺的，例如，NS3 能與 NS4A 形成復合物并將 HCV 結構蛋白裂解為活性形式；NS4A 是將 NS3 錨定在胞內膜上形成 NS3/NS4A 復合物的輔助因子，參與 HCV 多聚蛋白翻譯后加工，NS4A 還可以保護復合物不被蛋白水解降解；NS5B 是一種病毒 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp)，被 NS3 和 NS5A 調控，是 HCV mRNA 復制和轉錄所必需的。
 
1、蛋白酶抑制劑 (抗 NS3/4A) 

NS3/4A 負責 HCV 多蛋白前體的四個連接點的蛋白水解切割：NS3/NS4A (自我切割)，NS4A/NS4B，NS4B/NS5A 和NS5A/NS5B。而 NS3/4A PIs，例如第一代 PIs 波普瑞韋 (Boceprevir) 和 (Telaprevir) 阻斷了將病毒蛋白裂解為結構性和非結構性蛋白，從而抑制了病毒復制，。

 

2、NS5A 抑制劑

NS5A 是最神秘的 HCV 蛋白，長期以來一直被認為是潛在的抗病毒靶標，因為它對早期病毒 RNA 復制和后期病毒組裝至關重要。Daclatasvir 和 Ledipasvir 靶向結合到 NS5A 的結構域 I (氨基酸殘基 1-213)，進而導致 RNA 的復制和病毒顆粒的裝配的阻滯。
 

3、NS5B 聚合酶抑制劑

NS5B 聚合酶抑制劑是抑制 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的抑制劑。根據(jù)結合位點，它們被進一步分類為核苷 (Nucleoside) 和非核苷 (Non-nucleoside) 抑制劑，核苷抑制劑模仿天然聚合酶底物，導致鏈終止，導致不完全翻譯 (簡說核苷 (酸) 類似物的抗病毒效用)，而非核苷抑制劑通過變構機制抑制聚合酶的催化效率，誘導構象變化，并下調聚合酶的活性。尿苷核苷酸類似物 Sofosbuvir 競爭性地阻斷 NS5B 聚合酶，終止的 HCV RNA 的合成。NS5B 聚合酶的催化位點在所有 HCV 基因型中也高度保守，因此它是一個非常理想的靶點。
 
DAAs 直接對抗 HCV 的效果良好，HCV 的遺傳變異性和耐藥性也是 DAAs 正在面臨和解決的問題。
 
相對于 HCV “難搞”的兄弟 HBV，HCV 似乎老實很多。從 HCV 的發(fā)現(xiàn)到治愈，是人類戰(zhàn)勝病毒疾病的一次偉大實踐，也給其他病毒性的慢性疾病，如乙肝、HIV 的治療帶來了希望。同時，對病毒結構和感染機制探索，以及新靶點和靶向藥物的開發(fā)顯然尤為重要。
 

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縮寫：
RdRp: RNA-dependent RNA polymerase
SVR: Sustained virological response
 
 
參考文獻 

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1. Jiaye Liu. Review of direct-acting antiviral agents for the treatment of chronic hepatitis C. Hepatology. 2018 Jan; 67(1): 453-454. 
2. Jiaye Liu. Hepatitis B reactivation in chronic hepatitis C patients treated with interferon or pan-oral direct-acting antivirals. Hepatology. 2018 Jan; 67(1): 453-454. 
3. Irshad M, Gupta P, Irshad K. Molecular targeting of antiviral drugs used against hepatitis C virus infection. Hepatoma Res 2018; 4: 23.
4. Kumthip, K., Maneekarn, N. The role of HCV proteins on treatment outcomes. Virol J 12, 217 (2015). 
5. O.L.Bryan-Marrugo, et al. History and progress of antiviral drugs: From acyclovir to direct-acting antiviral agents(DAAs) for Hepatitis C. Medicina Universitaria. 2015. 17 (68): 165-174.
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